카르노신(Carnosine)카르노신(Carnosine)최종 당화 산물, AGEs, Advanced glycation end products
당이 결합(glycated)된 지방이나 단백질
이 물질은 노화와 관련된 물질로 당뇨, 동맥경화, 만성신부전, 알츠하이머병 등의 퇴행성 질환을 진행, 악화시킨다.
노화는 신체 내 생화학적 변화가 만성적으로 축적되어 세포 내 생체 분자의 구조와 기능이 손상된 상태이다. 계속적인 산화 스트레스로 인해 생체 분자 구조가 변해서 세포 기능이 장애를 일으키는 것이다. 산화 손상된 분자들은 단백질에 축적된다. 최종당화산물(AGE)및 최종지질화산물(ALE)은 산화 손상된 분자 물질을 수용하는 단백질이다.
단백질의 산화
단백질 산화는 카르보닐 기(>C=O)가 단백질의 특정 아미노산에 결합하는 것이다. 단백질의 카르보닐화는 비가역적 과정이다. 카르보닐화된 단백질은 단백질 가수분해 효소에 의해 제거되어야 하지만 세포의 제거 기능이 떨어진 경우(노화등으로 인해)에는 세포에서 빠져나가 한곳에 축적된다. 단백질의 카르보닐화는 활성 산소와 금속 이온의 직접적인 산화 공격을 받거나 산화된 당 및 산화된 지질(지질 과산화물) 그리고 당화 과정을 통해 일어난다.
단백질의 당화
당화는 단백질이 당과 결합하여 단백질 분자 구조가 비가역적으로 변화되고 단백질 기능이 파괴되는 현상이다. 주로 단백질의 라이신 잔기(lysine residue)가 당화된다. 세포핵에 있는 히스톤 단백질이 라이신이 가장 풍부하여 당화 단백질 N (6) -CAR (carbylymethyllysine)을 형성한다.
AGEs는 거의 모든 타입의 세포와 분자에 영향을 주는 노화와 관련된 만성질환의 한 요소이다.
AGEs는 콜라겐 교차 결합(cross link)을 일으켜 저밀도 지단백질 입자 (LDL)를 포착한다. LDL이 혈관벽에 축적되면 혈관이 경화되고 AGEs가 LDL을 산화(당화)시키면 죽상동맥경화가 유발된다.
당뇨병 환자는 높은 혈당 때문으로 과다한 당화현상이 발생한다. 이는 조직 및 기관 손상을 초래하며 혈액내 가스 운반 방해, 백내장 및 당뇨성 망막 병변, 신경 세포의 미엘린 수초 파괴, 그리고 당뇨성 신경장애의 원인이 된다.
RAGE(receptor for advanced glycation end products)
최종적으로 AGEs는 RAGE(AGE수용체, receptor for advanced glycation end products)수용체와 결합하여 염증을 유발하는 사이토카인(IL-1, TNF-α, IGF-1)을 분비하고 염증반응을 매개하는 유전자의 전사를 조절한다. RAGE는 폐, 간 및 신장의 내피세포, 평활근, 면역 세포에 위치하며 AGE 결합하면 핵 인자 κB (NF-κB)의 활성화 시킨다. NF-κB는 염증과 관련된 유전자를 활성화시켜 혈관 내피 세포에서 염증 경로를 활성화시킬 뿐만 아니라 산화 스트레스를 유발한다.
AGEs는 자체적인 산화 촉매 능력이 있어, RAGE를 통해 활성화 되는 NAD(P)H 산화효소(oxidase)와 함께 산소 스트레스를 유도하여 주변 단백질과 지질을 계속해서 산화,변형시키는 연쇄반응을 일으킨다. 이는 미토콘드리아를 손상시켜 기능 장애를 유발한다. 항산화제의 공급이 이러한 연쇄반응을 차단시켜 추가적인 산화를 막을 수 있다.
AGEs의 병리적 효과
■ 혈관 투과력을 높인다.(염증반응유발)
■ 동맥경화
■ NO생성을 억제하여 혈관 확장을 막는다(혈관 수축)
■ LDL의 산화
■ 사구체 간질세포, 내피세포, 대식세포에 결합하여 사이토카인 방출 → 산화스트레스 유발
AGEs의 제거(Clearance)
AGEs는 단백질 가수분해에 의해 AGE 펩타이드와 AGE 없는 부가물(AGE free adducts)로 분해된다. AGE 없는 부가물은 소변으로 나와 배설되지만 AGE 펩타이드는 근위세뇨관으로 세포내 유입(endocytosis)되어 세포내 분해작용( endolysosomal system)을 통해 AGE-아미노산으로 분해되어 다시 세뇨관 내강으로 배출되어 소변으로 배설되는 복잡한 과정을 거친다. 사구체 보우만 주머니(Bowman's capsule)로 들어가지 못하는 AGE 펩타이드는 신장 내피 세포와 사구체간질(mesangium, 사구체 간질)에 위치한 AGE에 결합하여 TNFβ를 비롯한 다양한 사이토카인의 분비를 유도한다. 유도된 염증성 사이토카인은 금속단백분해효소(metalloproteinase)를 억제하고 사구체간질(mesangial matrix, 신사구체의 모세혈관 사이에 결합조직성 얇은 막)을 증식시켜 사구체 경화(glomerulosclerosis)및 만성신부전을 유도한다.
신장이 손상되면(특히 AGEs가 많이 만들어지는 당뇨병 환자) 소변을 통한 AGEs의 제거가 점점 더 줄어들게 되어 이것이 다시 신장 기능을 악화시키는 악순환이 일어난다.
카르노신(Carnosine)
카르노신은 베타 알라닌과 l-히스티딘이라는 2가 아미노산이 결합된 디펩타이드 화합물이며 단백질의 산화 변형에 대항하는 물질 가운데 가장 전망이 밝은 광범위 방어 물질로 각광받고 있다. 카르노신은 항산화제로서 단백질의 카르보닐화를 감소시키고 금속 이온고과 킬레이트되어 산화 단백질 변형을 촉진시키는 금속 이온의 기능을 방해한다.여러 연구 결과 카르노신은 지질 과산화, 프리 라디칼에 의한 산화 손상, 단백질의 당화, 최종당화물질(AGE) 형성 및 단백질-단백질 교차 결합을 억제하는 효과가 있다.
카르노신은 또한 최종 당화 산물을 생성하는 단백질 교차 결합을 억제시킨다.
아밀로이드 베타 단백질의 노인성 반점 생성은 구리나 아연 같은 금속 이온이 존재할 때 촉진된다. 카르노신은 이와 같은 금속을 킬레이트 시켜 노인성 반점 형성을 만들어내는 단백질 교차 결합을 방지한다.
중요한 것은 카르노신이 이미 세포 내에 존재하는 최종 당화산물의 독성으로부터 정상 단백질을 보호한다는 사실이다. 카르노신은 지방, 당 및 단백질 분해로 생성된 독성 반응 알데히드의 천연 청소부로 작용한다. 카르노신 자신이 포도당과 먼저 결합하여 세포내 단백질의 산화 손상을 방지한다.
Advanced Glycation End Products (AGEs)
Overeating and obesity are known to cause serious health problems. They increase your risk of developing insulin resistance, diabetes, and heart disease
However, studies have found that harmful compounds called advanced glycation end products (AGEs) may also have a powerful effect on your metabolic health — regardless of your weight.
AGEs accumulate naturally as you age and are created when certain foods are cooked at high temperatures.
This article explains all you need to know about AGEs, including what they are and how you can reduce your levels.
What are AGEs?
Advanced glycation end products (AGEs) are harmful compounds that are formed when protein or fat combine with sugar in the bloodstream. This process is called glycation
AGEs can also form in foods. Foods that have been exposed to high temperatures, such as during grilling, frying, or toasting, tend to be very high in these compounds.
In fact, diet is the biggest contributor of AGEs.
Fortunately, your body has mechanisms to eliminate these harmful compounds, including those involving antioxidant and enzymatic activity
Yet, when you consume too many AGEs — or too many form spontaneously — your body can’t keep up with eliminating them. Thus, they accumulate.
While low levels are generally nothing to worry about, high levels have been shown to cause oxidative stress and inflammation.
In fact, high levels have been linked to the development of many diseases, including diabetes, heart disease, kidney failure, and Alzheimer’s, as well as premature aging.
Furthermore, people who have high blood sugar levels, such as those with diabetes, are at a higher risk of producing too many AGEs, which can then build up in the body.
Therefore, many health professionals are calling for AGE levels to become a marker of overall health.
SUMMARY
AGEs are compounds formed in the body when fat and protein combine with sugar. When they accumulate in high levels, they increase the risk of many diseases.