벤조디아제핀(bnzodiazepines)은 중추신경계 안정제로 분류되며 우울증 같은 기분장애, 뇌전증, 불면증, 알코올 금단 증상 등의 치료에 널리 사용된다. 불안과 발작을 감소시키고, 근긴장도를 줄이며, 수면을 유도하는 효과를 낸다.
과도한 중추신경계의 활성을 차단함으로써 다음의 경우들에서 치료적 효과를 발휘한다.
● 수면유도(수면제)
● 내시경이나 수술 시 불안을 줄이고 기억을 흐리게 하는 용도 (최면, 진정, 마취제)
● 과도한 불안을 줄이는 용도 (항불안제)
● 공황장애의 치료
● 뇌전증의 치료나 발작의 예방 (항전간제)
● 알코올 금단 증상의 치료
● 근이완 효과의 이용
벤조디아제핀(Benzodiazepine)은 벤젠 고리와 디아제핀 고리가 결합된 화학구조를 가진다. 호주 출신의 화학자 Leo Stenbach는 1940년에 Hoffmann-La Roche사에 입사, 1955년 최초의 벤조디아제핀 신경안정제 클로르다이아제폭사이드(상품명 Librium)를 개발했다. 이후 그는 디아제팜, 플루라제팜, 니트라제팜(nitrazepam), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 클로나제팜(clonazepam) 등의 개발에 모두 관여하며, 로슈가 제약업계의 거인이 되는데 공헌했다.
클로르다이아제폭사이드에 이어 1963년에는 디아제팜이 시판되고 1970년대 로라제팜, 이후 클로나제팜, 알프라졸람, 트리아졸람 등 비슷한 화학구조와 효능을 가진 여러 약물들을 통칭해서 벤조디아제핀 항불안제로 분류된다. 이 약물들은 뇌에서 억제성 신경전달물질인 GABA의 효과를 항진시켜, 진정, 수면, 항불안, 항경련, 근육이완 등의 효과를 나타낸다.
GABA 수용체에는 벤조디아제핀만 작용하는 것은 아니다. 마취제로 쓰이는 바비투레이트, 수면제 졸피뎀, 마취제 프로포폴 등도 유사한 부위에 유사한 작용을 나타낸다.
벤조디아제핀 개발 이전 수면제나 안정제 용도로 사용되던 바비투레이트의 경구 치사량은 거의 0.02g/kg으로, 오남용이나 사고, 혹은 자살 목적으로 과량 복용 시 사망에 이르는 경우도 잦았으나, 현재는 벤조디아제핀에게 자리를 내어주고 수술 등을 위한 전신 마취 목적 외에는 거의 사용하지 않는다. 그에 비해 벤조디아제핀은 단독 복용 시 치사량 계산이 어려울만큼 안전한 약물이다. 자연적인 REM수면 상태와 비슷한 수면 상태를 유도하는 것으로 보고된다.
벤조디아제핀 계열의 약물 사이의 특성과 차이점 등을 처방하는 의사는 숙지해야 한다. 약물이 얼마나 빨리 약효를 나타내는지, 복용 후 얼마나 오래 약효가 지속되는지, 어떤 증상을 목적으로 처방되는지 등을 고려하여 구분된다. 효능이 짧거나 즉각 효과를 나타내는 벤조디아제핀(트리아졸람 등)은 불면증 치료에 수면제로 사용되며, 효능이 중간 이상 긴 벤조디아제핀(디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 등)은 항불안제나 항경련, 근육이완 등의 목적으로 주로 사용한다.
약효 발현 시간과 약효 지속 시간에 따라 나누어 보면, 디아제팜은 작용 시작이 빨라 보통 30분에서 60분 이내에 약효가 나타난다. 로라제팜과 알프라졸람, 클로나제팜은 중간 정도의 효과 발현 시간이 걸린다. 로라제팜과 알프라졸람은 효과 지속 시간도 중간 정도, 보통 하루 정도 지속된다. 수면 내시경 검사시 주로 주사제로 사용되는 미다졸람이나 수면제로 사용되는 트리아졸람은 몇 시간 내에 약효가 끝나버리는 특성이 있다. 클로나제팜과 디아제팜, 클로르다이아제폭사이드, 플루라제팜 등은 하루 이상 약효가 지속되는 장기 작용 벤조디아제핀으로 분류된다.
거의 모든 벤조디아제핀계열의 약물은 서로 대체 가능하다. 그러나 흔히 쓰는 목적에 따라 분류되기도 한다. 알프라졸람과 디아제팜, 로라제팜, 클로르다이아제폭사이드는 불안장애에 많이 사용되는 약물이다. 미다졸람은 국내에서 수면 내시경을 위해 흔히 사용된다. 클로나제팜과 로라제팜, 디아제팜은 뇌전증 발작 치료와 예방 등에 사용된다. 플루라제팜과 트리아졸람은 수면제로 사용되고, 디아제팜이 근육 긴장도 완화의 목적으로 종종 사용되며, 클로르다이아제폭사이드와 디아제팜, 로라제팜은 알코올 금단증상의 완화에도 많이 사용된다.
졸음은 가장 흔한 벤조디아제핀 계열의 부작용인데, 처음 복용할 때는 주의가 필요하다. 술을 처음 마셔봐야 비로소 자기 주량을 파악할 수 있는 것처럼, 벤조디아제핀도 자신의 신체가 이 약의 용량에 어느 정도로 반응하는지 확인하기 전에는 졸음으로 인한 사고나 실수 등에 대해 주의가 필요하다. 하루 이상 신체의 반응정도를 파악하기 전에는 운전도 주의하는 것이 좋다. 며칠 안에 신체가 완전히 적응하고, 과도한 졸음 등의 부작용은 사라진다. 단기간의 사용에서는 지속적으로 약의 효과가 유지된다.
벤조디아제핀의 장기 처방 시에는 시간이 갈수록 효과가 줄어들어, 같은 효과를 위해 용량을 높여야 하는 경향이 있다. 항생제 내성처럼 평생 가는 개념은 아니지만 일종의 내성이 발생한다. 정해진 처방 적응증 이외에 특유의 기분좋은 느낌(high)을 얻기 위해 오남용하면 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 약이다. 과량 복용은 신체와 뇌의 조절 능력을 떨어뜨린다. 다른 오남용성 약물/물질과의 혼용은 특히 더 위험하다. 처방없이 임의로 다른 종류의 중추신경계 안정제 계열 약물/물질과 동시에 오남용 시에는 생명이 위험한 수준의 부작용도 발생 가능하다.
■ 의존성 : 벤조디아제핀계 약물치료에 의해 의존성이 일어날 수 있으며 장기간 투여 환자, 고용량 투여 환자, 특히 알코올 중독력 환자, 약물 남용력 환자, 인격장애 환자, 정신병 소인이 있는 환자에서 의존성 발생 위험성이 증가되므로 대상 질환을 충분히 고려한 후 투여하고 가능한 한 단기간 동안만 투여한다. 투여용량이 크고, 치료기간이 길수록 의존성 위험이 증가한다. 장기간 투여시에는 투여에 따른 유익성과 위험성을 면밀히 검토한 후 결정한다.
■ 금단증상 : 금단증상 발현시기는 투여중지 수시간 후부터 1주일 후 또는 그 이상으로 다양하며 진전, 불안정, 불면, 불안, 두통, 설사 및 집중력 결여 등이 나타날 수 있고 드물게 발한, 근육 및 복부 경련, 지각이상, 헛소리, 경련이 나타날 수 있다. 중증의 경우에는 비현실감, 이인증, 청각과민, 무감각, 사지저림, 광과민성, 잡음 및 신체적 접촉, 환각, 또는 경련이 발생할 수 있다. 금단증상이 나타나면 즉시 의사의 치료를 받도록 하며 급격한 투여중지를 피하고 점차적으로 감량하여 투여한다. 벤조디아제핀계 약물 복용 후, 상당히 짧은 반감기를 갖는 다른 벤조디아제핀계 약물로 전환하는 경우 금단증상이 발생할 수 있다.
■ 반동적 불안 : 이 약의 투여가 필요한 증상이 강화된 형태로 다시 나타날 수 있다. 이러한 증상은 기분변화, 불안, 수면장애, 안절부절함 등의 반응을 동반할 수 있다. 치료를 갑자기 중단하는 경우 금단증상 및 반동증상의 위험이 증가되므로 용량을 단계적으로 감량하는 것이 권장된다.
국내 특유의 의료 상의 문제 중 하나는, 자신이 벤조디아제핀 신경안정제를 복용하고 있는지도 모르고 장기 복용 중인 환자가 상당하다는 점이다.
근이완효과나 항불안효과 등이 즉각 나타나고 별다른 내성, 용량 의존성 없이 지속된다. 불안증세를 신체질환과 함께 보이는 환자에게 내과 등 타과에서 습관적으로 장기처방하는 경우가 흔하다. 복용한 환자는 즉각적인 신경성 증상의 호전과 기분 안정 효과 등으로 만족감을 표현하는 경우가 많지만, 신경성 증상에 대해서 벤조디아제핀을 복용 중이라는 사실, 그리고 그 의존성이나 내성, 금단 현상 등에 대한 정보 없이 반복해서 신경안정제만 지속 처방하는 것은 결코 바람직하지 않다.
벤조디아제핀을 복용한 후 효과를 느끼는 데에 걸리는 시간은 약물의 종류에 따라 다양하다. 약물의 특성에 따라 디아제팜 같은 약물은 효과는 거의 즉각 10분 내에 나타나지만, 약효 지속 시간이 하루 이상 가는 약도 있고, 알프라졸람 처럼 효과는 20분 가량 지나야 나타나기 시작하지만 지속 시간이 몇 시간 되지 않는 약물도 있다.
전문가가 사용 목적, 환자의 특성 등에 따라 선택해야 한다.
디아제팜(diazepam)의 효과 발현 시간은 15분 이내, 알프라졸람(alprazolam)과 로라제팜(lorazepam) 등은 15분에서 30분 사이에 효과가 시작된다. 벤조디아제핀 복용 후 대부분의 부작용은 30분에서 60분 내에 시작된다. 코로 흡입하는 등의 오용 시 시간은 훨씬 빨라질 수 있다.
정상적인 의사의 처방에 따른 복용 시 발생하는 부작용은 거의 가벼운 수준에 그친다.
▫️흔한 단기 부작용
• 식욕 저하 Appetite loss
• 신체 조정력 저하 Coordination loss
• 졸음, 처짐 Drowsiness
• 입마름 Dry mouth
• 기억역 저하 Impaired memory
• 오심 Nausea
• 이완, 늘어짐 Relaxation
• 호흡 느려짐 Slowed breathing
• 운동기능 느려짐 Slowed motor function
• 시력 장애 Vision problem
보통 하루 이틀, 인체가 약에 적응하면서 사라진다. 부작용이 심하거나 며칠 이상 계속된다면 의사와 상담해야 한다. 벤조디아제핀을 정해진 용량보다 과량 복용하면 단기 부작용은 더 심하게 나타날 수 있다.
▫️심각한 단기 부작용
• 과도한 땀
• 의식 혼미
• 동공 확장
• 엉뚱한 행동
• 기억 장애
• 급격한 기분 변화
• 느려진 신경 반사 반응
• 서맥
벤조디아제핀 과다 복용은 치명적이지는 않으나 위해가 될 위험은 충분히 있다. 과다 복용 상태에서 물리적으로 자신을 방어할 수 없기 때문에, 폭행 등의 위험성도 높다. 이런 이유로 벤조디아제핀이 범죄에 이용되기도 한다
▪️장기 부작용
의존의 가능성이 대표적인 벤조디아제핀의 장기 부작용이다. 처방없이 다른 목적으로 약물을 사용, 반복하다 보면 복용하지 않았을 때의 불쾌감을 견디기 힘들고 복용해야만 원래 상태로 돌아왔음을 느끼게 된다. 이것을 의존이라고 한다. 치료목적으로 처방받아 복용하는 대부분의 이들에서 벤조디아제핀 의존증이 발생하거나 중독되지 않는다. 그러나 가능성은 항상 존재하는 장기적 부작용이다.
기타 장기적 부작용은 다음과 같다.
• 인지력, 판단력, 기억력의 변화
• 혼란
• 사고 위험 증가
• 근력 약화
• 어눌한 언어표현
장기 복용 시 치매 발생 위험이 높아진다는 등의 정보는 사실이 아니다. 치매에 걸린 환자들을 거꾸로 조사해보니 벤조디아제핀 복용률이 높았다는 점에 착안해 논문이 나오고 뉴스와 메스컴에서 대대적으로 보도된 적이 있지만, 사실은 치매 초기에 불면증과 불안이 자주 발생하다 보니, 그 때 벤조디아제핀을 처방받게 되었다는 설명이 더 옳다. 이후 반복해서 벤조디아제핀의 장기 복용이 치매와는 관련이 없다는 논문이 발표되지만, 그건 별다른 뉴스거리가 되지 못하니 알려지지 않을 뿐이다. 오히려 치매에 대한 방어 효과가 보고되고 있다. 가장 최근의 가장 합리적인 근거는 2020년 6월 미국정신의학회에서 발간하는 최고 권위의 American Journal of Psychiatry 에 보고된 연구로,
총 235,465 명에 대한 연구 결과, 벤조디아제핀이나 졸피뎀 등의 수면제가 치매와는 관련이 없으며, 오히려 벤조디아제핀 복용자에서 치매에 대한 방어 효과로 보이는 데이터도 존재한다고 보고하였다. 지금도 잊을만 하면 불쑥 거론되는 "신경안정제 오래 먹으면 치매 위험" 기사나 언급에 인용되는 10여 년 전의 연구는 연구 설계와 해석이 충준히 합리적이지 않다고 판단하는 전문가가 많다.
몇몇 물질은 벤조디아제핀과 위험하게 상호작용한다. 벤조디아제핀만을 과다 복용하는 것으로 치명적인 경우는 드물지만, 술이나 중추신경 진정, 혹은 흥분 계열의 다른 약물과 상호 작용하여 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 호흡이 느려지는 것은 벤조와 다른 약물의 상호작용에 의해 야기되는 가장 심각한 부작용이다. 다른 심각한 부작용으로는 서맥, 체온 저하, 사고로 인한 위험 등이 있다. 알코올, 오피오이드, 바비투레이트는 벤조디아제핀과 상호작용하는 가장 흔한 약물이다. 오피오이드는 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈 등을 포함한 강력한 처방 진통제다. 바비투레이트는 불안감을 줄이고 발작을 치료하기 위해 처방된다. 이 약들에는 페노바르비탈과 프리미돈 등이 포함된다. 어떤 이들은 약의 편안함과 행복감을 높이기 위해 의도적으로 벤조디아제핀 항불안제를 알코올이나 오피오이드와 섞는다. 그러나 이것은 약물 과다복용의 위험을 상당히 증가시킨다.
정신의학과 약물 상호작용의 대표, 발톱 무좀 치료제(아졸계열 항진균제)와 약물 상호작용이 심하다. 이트라코나졸(Itraconazole)은 사이토크롬(cytochrome) P450계 대사효소 중의 하나인 CYP3A4에 대한 강력한 억제제이다. 그러므로 CYP3A와 반응하는 cyclosporin, tacrolimus, alprazolam, triazolam, midazolam, nifedipine, felodipine, simvastatin, lovastatin, vincristine, terfenadine, astemizole 등 다양한 약물의 대사를 방해한다. 다른 아졸계 항진균제인 플루코나졸(Fluconazole)은 CYP2C19의 강력한 억제제로서 이트라코나졸에 비하여 상대적으로 CYP3A4 억제작용은 훨씬 약해서 상호작용을 일으킬 가능성이 그나마 적다. CYP3A4 억제작용은 상용량보다 많은 1일 200 mg 이상에서만 나타난다. 케토코나졸(Ketoconazole)은 요약해서 말하자면 가장 문제가 많다. 니조랄 샴푸 등의 외용 치료제는 상관없지만, 경구용으로는 그렇다.
이 글에서 다룬 주요 벤조디아제핀들 diazepam, alprazolam, triazolam, midazolam 등의 약물과의 병용 투여 시 문제가 많다. 아졸계 항진균제는 모두 벤조디아제핀과 병용 금기이고, 플루코나졸의 경우에는 모두 병용 금기는 아니고 로라제팜을 사용하라는 지침이 있다..
병용 금기 Benzodiazepines/Azole Antifungal Agents
임상효과 : 두 약물의 병용투여시 벤조디아제핀게 약물의 중추신경억제 작용(수면 및 진정작용)과 정신운동손상의 증강 및 작용시간의 연장이 나타날 수 있으며, 이는 아졸계 항진균계의 투여를 중단한 후에도 수일간 지속될 수 있다.
기전 : CYP3A에 의해 대사되는 벤조디아제핀계 약물과 CYP3A 저해작용을 가진 아졸계 항진균제의 병용투여시 벤조디아제핀계 약물의 대사가 저해되어 이 약물의 혈중 농도 및 활성이 증가될 수 있다.
처치 : 두 약물은 병용투여하지 않는다. 플루코나졸을 사용할 경우에는 벤조디아제핀계 약물의 용량을 낮추거나 다른 경로(glucronidation)로 대사되는 로라제팜, 테마제팜 등을 사용하는 것이 바람직하다.