불안장애, 불면 치료 : 벤조디아제핀계 약제
정신과약: 자낙스, 자나팜, 알프람, 아졸락, 알프라졸람
벤조디아제핀은 GABA와는 다른 자리에 붙어서 GABA에 의해 염화 이온 채널이 열리는 빈도를 증가시킨다. 염소 이온이 세포 안으로 들어오면서 신경세포의 과분극(hyperpolarization)을 발생시키고, 대뇌 변연계와 망상체를 포함한 중추신경계를 모든 수준에서 억제
벤조디아제핀(Benzodiazepine)
벤젠 고리와 디아제핀 고리가 결합된 화학 구조를 갖고 있는 화합물의 통칭이다. 어느 특정 약물을 가리키는 것이 아니고 비슷한 구조로 비슷한 효능을 가지는 많은 종류의 약물을 일컫는 표현이다.
1955년 미국인 화학자 레오 스턴바흐(Leo Sternbach, 1908 ~ 2005)가 약물 실험도중 비율을 잘못 산정해서 우연하게 발견된 것이 최초다.
해당 약물의 상용화는 스위스의 다국적 제약회사인 로슈(제약회사)가 디아제팜을 1960년에 출시하면서이다.
일반적으로 졸음과 진정을 가져오는 GABAA 수용기에 작용하는데, 이 수용기는 GABA가 붙으면 염소 이온을 들여보낸다. 벤조디아제핀은 GABA와는 다른 자리에 붙어서 GABA에 의해 염화 이온 채널이 열리는 빈도를 증가시킨다. 염소 이온이 세포 안으로 들어오면서 신경세포의 과분극(hyperpolarization)을 발생시키고, 대뇌 변연계와 망상체를 포함한 중추신경계를 모든 수준에서 억제시킨다. 이로 인해 진정 효과(sedation), 최면 효과(hypnotic effect) 및 항경련(anticonvulsant) 등의 효과가 보이게 된다. 이러한 효과를 이용하여 향정신성의약품으로 사용된다.
벤조디아제핀은 적은 양을 먹어도 효과가 좋으며, 약효의 반감기가 길며 또한 예전에 쓰이던 브로민화요소 계열이나 바르비투르산 계열 약물보다 안전하다. 브로민화요소의 경우 급성독성도 바르비탈류보다 강하지만 무엇보다 배출이 아주 느려 소량만 복용해도 장기적으로 브로민이 체내에 축적되어 온갖 부작용을 야기하는 문제 때문에 진정제 용도로는 가장 먼저 퇴출됐다. 바르비투르산 역시 독성과 부작용이 꽤 심하며 자살용 약물로 오용된 역사가 있기에 오늘날에는 수면진정제보다는 마취제나 뇌전증 발작을 가라앉히는 용도로 사용하며, 일부 국가에서는 아예 안락사용 약물로도 사용하는 수준이다. 쥐의 경구 치사량 기준으로 바르비탈이 0.02g/kg인 데 비해 벤조디아제핀 계열 중 가장 독성이 강하다 알려진 알프라졸람의 반수치사량은 최대 300g/kg에서 최소 2.3g/kg이다. 또한 벤조디아제핀을 복용하면 자연적인 REM수면 상태와 비슷한 수면 상태를 유도하기 때문에 수면제로서도 바르비투르산보다 안전하다.
기본적으로 단기지속형(short acting)으로 미다졸람(midazolam)이 유명한데, 특이하게도 미다졸람은 원래는 수용성이 높은 약물이지만 투여 후 체내의 pH인 7.4에서 지용성이 증가하며 약물이 신경계에 영향을 끼칠 수 있게 된다. 그 외에 지속형(long acting)으로는 디아제팜이 사용된다. 로라제팜의 경우 중간형에 속하며, 지용성이 높아 혈뇌장벽(BBB)을 쉽게 통과하는 특징이 있다.
전체적으로 벤조디아제핀 계통은 투여량에 따라 호흡 억제(respiratory depression)를 일으키나 심혈관 억제(CV depression)는 잘 보이지 않는다. 또한 연하반사(swallowing reflex) 역시 억제되어 메스꺼움(nausea) 및 구토가 자주 발생하게 된다. 참고할 점은 벤조디아제핀 계통 약물들은 간(liver)에서 대사를 거쳐 몸 밖으로 배출되는데, 심각한 간질환 및 간경변 등을 앓고 있는 환자에게 정상적인 양을 투여할 경우 심각한 호흡억제가 발생하여 사망에 이르게 되기도 한다. 한 사례로, 미국에서 골프를 즐기던 한 한국 여성이 필드에서 발견한 버섯을 겁 없이 섭취하였다가 전격성 간염이 발생하여 응급입원 후 간 이식 리스트에서 대기를 타고 있었는데, 환자가 심각한 불안증 및 불면증을 호소하여 아티반(로라제팜)을 투여하였다가 호흡정지가 발생하여 사망한 케이스가 있다. 이는 아래 서술된 "알코올 + 벤조디아제핀" 조합의 부작용과 더불어, 벤조디아제핀을 사용하는 데 있어서 항상 조심해야 하는 부분이다.
벤조디아제핀의 길항제로는 플루마제닐이 있으나, 플루마제닐은 발작하는 사람에게 투여했다간 발작이 더 심해지는 부작용이 있다. 벤조디아제핀은 처음부터 진정제를 만들기 위해 개발하던 것인데, 약리 작용이 형편없자 쓰레기 취급받고 실험실 한 구석에 박혀있다 재발견되었다. 그때 나온 게 바로 클로르디아제폭시드 혹은 리브리엄. 그 후 디아제팜이 나왔고 이후 알프라졸람, 로라제팜 등의 벤조디아제핀 류들이 개발되었다.
덤으로, 자연계에서 당연히 존재한다. 1990년대 이르러서야 일반인의 뇌수나 뇌에서 나노그램 단위로 디아제팜이 검출되었으며, 그리고 벤조디아제핀 유사 물질들이 발견되었다. 대표적인 예로 간성뇌증에서 뇌척추액에서 900ng/ml 의 벤조디아제핀이 검출되었고, 플루마제닐을 투여하니 여러 임상 요소들을 아주 빠르게 제거하는 걸로 드러났다.
장기간 사용하다 끊거나 급격히 단약을 할 경우 불안 증세나 공황장애 등 심리적인 증상 외에도, 경련, 근육 떨림, 시야 이상, 경직 등 신경과적인 증상들이 나타나고 콜드 터키로 급격히 끊다가 이러한 신경학적인 증상은 심한 경우는 장기간 지속될 수도 있으니, 사용기간이 있으면 천천히 감약해야 한다. 애초에 벤조디아제핀은 단순 항불안제가 아닌 , 항경련 및 여러 가지 신경과적인 용도로도 사용하기 때문에 급격한 단약은 이러한 반대급부적인 부작용을 일으킬 수 있다. 단약 실패로 인한 심리적인 증상은 시간이 지나면서 해결이 되는 경우가 많지만 신경학적인 증상은 자칫 고질적이고 돌이키기 힘든 경우가 많으니 주의 해야 한다.
용도
벤조디아제핀은 이런 안전성과 약효 때문에 불안증세를 억제하는 항불안제로 많이 쓰인다. 불면증 치료를 위한 수면제 역할을 할 수도 있으나 그 용도로는 졸피뎀이 많이 쓰인다. PTSD, 공황장애, 알코올 의존증, 적응 장애, 불안장애 등과 같은 정신 질환의 완화 및 치료에 사용된다. 또한 치과치료 같은 부분마취에도 사용되며 간질 증상의 완화에도 사용된다. 다만 미국 같은 나라에서 벤조디아제핀은 불안장애에만 처방할 수 있으며 이마저도 주로 급성기에만 처방한다. 미국은 신체 질환과 정신 질환의 차등을 두지 않고 민간 보험사도 이를 어기면 엄청난 벌금을 무는 데 반하여 한국에서는 불안장애로 처방받으면 상병코드 F로 등록되어 민간보험 가입에 차별을 받고, 알려지면 사회적 인식에서도 불이익을 받을 수 있기 때문에 타과에서 다른 명목으로 처방받는 경우가 많다.
미국 정신과약 처방 통계(2009년 기준)에 의하면 알프라졸람(상품명 자낙스)은 미국 정신과에서 가장 많이 처방되는 처방약이다. 알프라졸람은 출시 당시만 해도 성공 여부가 불투명했으나 최초로 공황 발작 치료에도 승인이 나면서 히트상품이 됐다. 한국에서는 1 mg짜리가 가장 큰 용량인데, 미국에서는 2 mg짜리 알약도 있다. 중독 증상으로 부적절한 공격성, 성욕 증가 및 기억력 감퇴 등이 보여진다. 이 경우 플루마제닐을 투여해 증상을 완화시킬수 있다. 또한 금단 현상으로 빈맥, 수전증, 불면증 및 발작 증상을 보이기도 하는데, 이 경우엔 보다 의존성이 약한 다른 벤조디아제핀 계열 약물을 투여하며 점진적으로 양을 줄여나가는 방법으로 약을 끊도록 유도한다. 디아제팜(바리움정)은 효능은 약하지만 범용성이 좋아서 신경성 위염에도 쓰인다. 알프라졸람(자낙스정)은 거의 즉시 효과가 발생하고 효과의 지속시간은 일반 제형은 6시간 가량, extended release 제형은 11.3시간 가량 된다.
그리고 프로포폴, 케타민과 함께 수면마취제 3총사로 불리는 미다졸람 역시 벤조디아제핀 종류이다. 효과는 다른 벤조디아제핀보다 훨씬 더 빠르고, 그만큼 부작용도 다른 벤조디아제핀보다 크다. 대신 의사가 계속 모니터링하는 경우에는 부작용을 컨트롤할 수 있고 다른 수면마취제보다 부작용이 적기 때문에 수면 내시경 등이나 수술 시 마취유도 등에 주사제로 사용되는데 특히 상업성보다 안정성을 중요시하는 대학병원 및 공공병원에서는 수면내시경할 때 대부분 미다졸람을 사용한다. 케타민은 부작용이 정말 크고, 프로포폴은 미다졸람보다 예후는 좋은 대신 호흡억제가 강해서 수면내시경 중 사망의 상당수가 프로포폴에 의한 호흡억제로 발생하기 때문이다. 그에 반해 미다졸람은 프로포폴보다는 호흡억제 측면에서 안전해서 수면내시경에서 가장 선호되는 약물이다. # 원래는 주사제 이외에도 수면제, 항불안제 용도로 쓰이는 정제도 있었지만 부작용 문제로 생산중단되었고, 이후 수면제로써의 용도는 이미다조피리딘 계통의 졸피뎀이, 항불안제로써의 용도는 같은 벤조디아제핀 계통의 알프라졸람이 각각 물려받았다.
종류
대한민국 국내 승인이 없는 경우 ▲로, 승인 후 전건 취하된 사실이 확실한 경우 †로 표기한다.
벤조디아제핀류(Benzodiazepines)
디아제팜(Diazepam)
상품명: 바리움(Valium®, 로슈)
불면증, 불안장애 치료제로 많이 쓰인다. 그 외 구토나 구역질 등에 진정제로 사용되기 때문에 내과와 가정의학과에서도 처방 빈도가 꽤 높다. 항경련제 및 근육이완제로도 자주 처방된다. 그래서 뇌전증지속증(발작이 5분 이상 지속되는 증상)의 응급약으로 페니토인과 함께 사용하고, 그래도 효과가 없을 시 페노바르비탈을 투여한다. WHO 필수 의약품 중 하나로 올라가 있다. 1세대 벤조디아제핀인만큼 북한 등 의료환경이 열약한 지역에서도 구하기 쉽다.
클로르디아제폭시드(Chlordiazepoxide)
상품명: 리브리움(Librium®, 로슈), 리버티(Liberty®, 환인제약)
최초로 개발되고 상품화된 벤조디아제핀. 반감기가 최대 30시간에 달하는데다 대사되면서 나오는 데스메틸디아제팜(desmethyldiazepam)이 최대 200시간에 달하는 반감기를 갖기 때문에 초장시간 작용제로 분류된다. 저역가인데다 반감기가 지나치게 길어 현재는 다른 벤조디아제핀 약제에 밀려 잘 사용되지 않으며, 그나마 불안장애의 치료 또는 다른 벤조디아제핀의 의존증 치료용으로 주로 쓰인다.
로라제팜(Lorazepam)
상품명: 아티반(Ativan®, 웨스트워드)
자세한 내용은 해당 항목 참고.
멕사졸람(Mexazolam)†
상품명: 멜렉스(Melex®, 알프레사), 세독실(Sedoxil®, BIAL PHARMA), 메리움(Melium®, 한화제약)
항불안제로 불안, 긴장, 우울, 쉬 피로감, 강박, 공포 및 수면장애에 사용되는 약이다. 한국에서는 한화제약의 메리움정 0.5 mg 정제와 1 mg 정제가 있었는데 1 mg 정제를 2010년경에 자진취하하고 0.5 mg 정제도 2019년경에 자진취하했기 때문에 더 이상 생산되지 않는다. 반감기는 60~150시간이다.
미다졸람(Midazolam)
상품명: 도미컴(Dormicum®, 로슈)
수면마취제로서 주사제로 주로 쓰인다. 로라제팜보다도 효과가 매우 강하며, 일반인들은 보통 수면 내시경을 할 때 프로포폴과 이것 중 하나를 접하게 될 것이다. 또한 뇌전증 발작의 진정, 응급 심장율동전환(DC cardioversion) 시 마취에도 사용한다. 디아제팜, 로라제팜과 함께 엄청 흔히 쓰이는 벤조디아제핀 3신기. WHO 필수 의약품 중 하나로 올라가 있다.
브로마제팜(Bromazepam)
상품명: 렉소탄(Lexotan®, 로슈)
불안장애 치료제로 널리 쓰인다.
페나제팜(Phenazepam)▲
상품명: 페나제팜(Феназепам®, Valenta Pharm), 펜지타트(Фензитат®, Tatchempharmpreparaty)
1970년대 소련(우크라이나 SSR)에서 개발되어 21세기에도 구소련권에서 불면증 및 불안장애, 알코올 의존증 치료제로 널리 쓰인다.
대한민국에서는 2016년에 독일의 신종향정신성물질법(NpSG) 개정을 근거로 임시마약류 2군으로 지정된 적이 있으나 이후 다른 벤조디아제핀계와 같은 분류인 향정신성의약품 라목으로 재분류되었다.
러시아에서는 페나제팜을 상품명으로 간주하기 때문에 러시아 연방 국가 약전 제15개장(ГФ РФ XV)에서는 브롬디히드로클로로페닐벤조디아제핀(Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин; ФС.2.1.0072)이라는 일반명으로 수재되어 있다.
히다제팜·기다제팜(Hidazepam·Hydazepam·Gidazepam)▲
상품명: 히다제팜 IC(ГІДАЗЕПАМ ІС®, Interchem), 기다제팜(Гидазепам®, Valenta Pharm), 디아미다제팜(Диамидазепам®, Dalkhimfarm)
소련 말기인 1990년대에 개발 및 승인되어 주로 우크라이나를 비롯한 구소련권에서 불면증 및 불안장애, 알코올 의존증, 심혈관질환 치료제로 쓰인다. 반감기가 86.7~87.7시간으로 매우 길다. 대사물질인 데스알킬히다제팜(데스알킬기다제팜)은 브로모노르디아제팜(Bromonordiazepam)이라는 별명이 있다.
대한민국에서는 2023년 10월 9일 스위스의 마약류목록조례(BetmVV-EDI) 목록 e(목록 a의 마약 관리 조치가 적용되는 마약 및 향정신성물질에 관한 연방법 제 7조 1항에 따라 마약과 유사한 효과가 의심되는 원자재 및 제품) 지정에 근거해 2023년 11월 16일부로 대사물질인 데스알킬히다제팜(데스알킬기다제팜)과 함께 임시마약류 2군으로 지정된 상태다.한소수교도 소련붕괴도 30년이 넘었는데 이제서???
우크라이나에서는 서방 국가와 같이 히다제팜을 일반명으로 간주하지만 러시아에서는 상품명이기 때문에 러시아에서 일반명으로 가리킬때는 히드라지노카르보닐메틸브로모페닐디히드로벤조디아제핀(Гидразинокарбонилметилбромфенилдигидробензодиазепин)이라는 이름을 쓴다. 히다제팜 개발에 관여한 우크라이나의 선발품 제약회사 인테르힘(인터켐) 관계자 4명이 페트로 포로셴코 대통령으로부터 2017년 우크라이나 과학기술상(Державна премія України в галузі науки і техніки 2017 року)을 수여받았다.
니트로벤조디아제핀류(Nitrobenzodiazepines)
니메타제팜(Nimetazepam)▲(?)
상품명: 에리민(Erimin®, 스미토모파마), 라볼(Lavol®, Kimia Farma)
일본에서 수면제로 개발되었으나 작용기전이 알코올과 비슷해 남용의 위험성이 비교적 큰 의약품이다. 빨간약(赤玉)이라는 별명을 이 의약품이 가져갈 정도. 2015년 11월부로 생산이 중단되었다. 라볼은 인도네시아의 국영 제약회사인 키미아제약에서 생산하며 말레이시아에서도 승인되어 있다.
대한민국에서는 습관성의약품관리법이 현행법이던 1979년 11월 5일에 시행령 법제2조제1항제4호에 해당하는 습관성의약품에 추가되었다. 정황상 한번 승인이 났다가 오남용 우려로 취하되었을 가능성이 있다.
니트라제팜(Nitrazepam)†
상품명: 모가돈(Mogadon®, 로슈), 벤자린(Benzarin®, 시오노기제약)
수면제로 개발되어 1960년대 대한민국에서 종근당이 로슈의 모가돈을 총판한 적이 있으나 1996년 5월 1일부로 보험급여에서 삭제되었다. 일본에서는 시오노기제약이 벤자린을 생산하고 있다.
클로나제팜(Clonazepam)
상품명: 리보트릴(Rivotril®, 로슈, 체플라팜)
간질발작 치료용으로 처음 개발되었으나 이후 불안장애와 초기 공황장애의 치료제로도 많이 쓰인다. 진통제로도 꽤 쓰인다. 미국에서는 클로노핀(Klonopin®, 체플라팜)이라는 상품명이 더 유명하다.
플루니트라제팜(Flunitrazepam)
상품명: 로히프놀(Rohypnol®, 로슈, 에자이), 루나팜(Lunapam®, 명인제약), 라제팜(Razepam®, 환인제약)
강력한 중장시간 작용 수면제로, 데이트 강간 약물로 불리기도 한다. 약효가 지나치게 길고 남용의 위험성이 큰 약이라 한국을 비롯한 대부분의 국가에서는 절대 1차적으로 처방하지 않고 졸피뎀, 트리아졸람 등에 내성이 생긴 환자에게 최후의 수단으로써 처방되며, 미국에서는 FDA에서 허가를 내리지 않아 불법 약물로 취급된다. 그 외 영국과 스페인 같은 국가에서는 한때 사용되었지만 현재는 시장에서 퇴출되었다.
플루토프라제팜(Flutoprazepam)†
상품명: 레스타스(Restas®, 머크, 일본제네릭)
스미토모에서 항불안제로 개발되었으며 반감기가 무려 60~190시간에 달하는 초장시간 작용제다. 일본 국내에서는 남용 우려에도 불구하고 끝까지 향정신성의약품 지정 없이 전문의약품으로 남은 특이한 이력이 있었으나 원료 제조사인 오카미 화학공업이 2021년 3월 행정처분을 받아 결국 2022년 7월부로 생산중단되었다.
대한민국에서는 1993년 2월 4일 삼아제약에서 승인을 받은 적이 있으나 취하되었다.
트리아졸로벤조디아제핀류(Triazolobenzodiazepines)
알프라졸람(Alprazolam)
상품명: 자낙스(Xanax®, 화이자), 자나팜(Zanapam®, 명인제약), 알프람(Alpram®, 환인제약)
불안장애와 공황장애 치료용으로 자주 쓰이며, FDA에서 발표한 전 세계적으로 가장 많이 사용되는 벤조디아제핀계 신경안정제이다. 동시에 또 가장 많이 남용되는 약물들 중 하나이고 한국에는 최대 1 mg짜리 용량의 알약밖에 없으나 미국에는 2 mg를 4개로 쪼갤 수 있는 막대 모양의 약도 있다. 다른 벤조디아제핀과 마찬가지로 복용시 나른해지기 때문에 수면제로 쓰이기도 하지만 이건 오프라벨(off-label) 용법이다. 서방형 제제인 자낙스XR정도 있지만 한국에서는 비급여이다.
트리아졸람(Triazolam)
상품명: 할시온(Halcion®, 업존), 졸민(Zolmin®, 명인제약), 트리람(Triram®, 환인제약)
대표적인 단시간 작용 수면제로, 불면증에 많이 쓰인다. 지속시간이 짧아 기상 이후 졸리지 않다는 장점이 있으나 200 μg 남짓의 극소량으로도 강력한 효과를 발휘하는 고역가 약물인데다 의존성이 강해 한국에서는 최대 3주까지만 처방이 가능하며, 그나마 졸피뎀이 등장한 이후부터는 처방 빈도가 많이 줄었다. 원본 할시온정을 비롯해 제네릭 제품들도 공통적으로 새파란 색의 자그마한 알약으로 한번 보면 잘 잊혀지지 않는 형태를 하고 있는데, 이 때문에 일각에서는 이런 눈에 확 띄는 형태가 환자의 약물의존에 관여한다고 주장하는 경우도 있다.
벤조디아제핀 유사체
엄밀히 말하면 벤조디아제핀은 아니지만 유사한 구조와 약효를 나타내는 약물들이다. 디아제핀 고리에 벤젠 고리 대신 황이 하나 들어간 오각형 모양의 티오펜(Thiophene) 고리가 붙어있는 티에노디아제핀(Thienodiazepines)과 디아제핀 고리에서 질소가 붙은 위치가 다른 2,3-벤조디아제핀 등이 있다.
티에노디아제핀류(Thienodiazepines)
벤타제팜(Bentazepam)▲
상품명: 티아디포나(Tiadipona®, 애보트)
클로티아제팜(Clotiazepam)
상품명: 리제(Rize®, 다나베미쓰비시제약, 대웅제약)
티에노트리아졸로디아제핀류(Thienotriazolodiazepine)
에티졸람(Etizolam)
상품명: 데파스(Depas®, 다나베미쓰비시제약, 종근당)
강력한 항불안 작용을 가지고 있다. 불면증에 자주 사용되며, 근이완작용도 가지고 있다. 약효가 3~6시간 정도로 아주 짧다. 일본에서 개발된 약물로 의료용으로 허가된 국가가 4개국 정도이고 미국에서는 규제받는 약물이 아니었어서 굉장히 많이 퍼졌었으나 결국 DEA가 2023년 7월 26일 에티졸람을 플루알프라졸람, 클로나졸람, 플루브로마졸람, 디클라제팜과 함께 2025년 7월 26일까지 Temporary Schedule I으로 지정하는 행정명령을 발표했다. 일본에서도 남용이 점차 문제시되어 조피클론, 페나제팜과 함께 2016년 10월 14일부로 제3종향정신약으로 지정했다. 한국에서는 1989년에 에티졸람을 향정신성의약품 라목으로 분류하고 1990년 2월 1일에 종근당 데파스정을 승인했다.
이탈리아에서는 데파스(Depas®, 밀란, 비아트리스)와 파사덴(Pasaden®, 바이엘)이 정제 뿐만 아니라 30 ml(0.5 mg/ml) 내용액제로도 나오며, 인도에서는 에티졸람 서방정(CR tablets), 에티졸람-에스시탈로프람 복합제, 에티졸람-프로프라놀롤 복합제도 승인되어 있다.
브로티졸람(Brotizolam)†
상품명: 렌돌민(Lendormin®, 베링거인겔하임)
베링거인겔하임에서 개발한 수면제로 역가가 높아 트리아졸람과 비슷하게 0.125 mg 혹은 0.25 mg으로 처방된다. 일본과 대만, 유럽국가 대다수, 스페인어권 일부, 이스라엘에서 승인되었고 한국에서도 1990년대 중반에 승인되었으나 2010년 4월 1일부로 보험급여에서 삭제되었다.
2,3-벤조디아제핀(2,3-benzodiazepines)
토피소팜(Tofisopam)
상품명: 그란닥신(Grandaxin®, EGIS, 모치다제약, 환인제약), 토핌정(Tofim®, 경동제약), 토스팜(Tospam®, 고려제약)
두통, 두중감, 권태감, 심계항진, 발한 등의 자율신경 증상에 쓰인다. 2,3-벤조디아제핀계 약물로 1,4-벤조디아제핀이나 1,5-벤조디아제핀과는 달리 항경련, 진정, 근이완 효과는 거의 나타나지 않는다고 알려져 있다. 다른 벤조디아제핀과 유사한 구조를 지녔지만 GABAA 수용체에 결합하지 않는다고 한다. 그래서인지 향정신성의약품 라목이 아니라 그냥 전문의약품으로 관리되고 있다.
우선성 광학이성질체로 덱스토피소팜(Dextofisopam)이 있는데 과민성대장증후군(IBS) 치료제로 2009년에 제2상 임상시험을 통과했으나 이후로 소식이 없는 상태다.
활성 시간
디아제팜
20~100시간
보통
10
알프라졸람
6~12시간
즉각적
0.5
브로마제팜
10~20시간
보통
5~6
클로나제팜
18~50시간
느림
0.5
로라제팜
6~12시간
빠름~즉각적
1
미다졸람
2-4시간
즉각적
5
트리아졸람
2
빠름
0.5
에티졸람
-
즉각적
2
위험성
술과 같이 먹으면 사망 가능성도 충분히 있다. 알코올도 GABAA 수용체를 건들기 때문이다. 술을 마시면 몸이 나른해지고 잠이 오는 것이 알코올이 GABAA 수용체를 건드려서 발생되는 일이다. 그래서 벤조디아제핀은 알코올 의존증 치료에서도 사용되며, 이 약을 복용 중엔 원칙적으론 술이 금기사항
벤조디아제핀은 모순반응, 즉 공격성, 폭력, 충동성, 과다흥분, 자살 경향을 강화시키기도 한다. 다르게 표현하면 자제력을 약화시키기도 한다. 그래서 벤조디아제핀 복용하는 사람이 버럭 화를 내는 경우가 종종 있다. 또한 벤조디아제핀을 복용하는 사람은 술을 안 마셔야 하는데 오히려 술을 더 마시기도 하는 건 이런 자제력 약화의 영향도 있다. 이런 모순반응들의 이유로는 억압이 제거되기 때문에 사회적으로 나쁘게 보는 행동을 하는 것으로 설명된다. 흔한 현상은 아니고 1% 미만의 복용자들에게서 나타난다. 그런데 플라시보 (위약, 가짜약)을 먹은 사람들에게서도 비슷한 비율로 반응이 나타난다.
벤조디아제핀은 다른 많은 향정신성의약품(정신작용제)과 마찬가지로 중독성과 내성이 있다. 내성이 생기기 때문에 동일한 효과를 얻기 위해서는 횟수와 투여량이 늘어난다. 서구에서는 벤조디아제핀 중독을 우려해서 대체품을 찾을 만큼 문제가 되기도 한다. 벤조디아제핀 중독은 심리적 의존성인 경우가 대부분이지만, 신체적 중독도 같이 나타나는 사례도 많으며 특히 알프라졸람의 경우 과량을 오남용했다가 끊을 경우 금단증상으로 발작(seizure)을 일으킬 정도로 신체적 중독성이 아주 강한 것으로 알려져 있다. 중독이 있으니 당연히 금단현상도 가지고 있다. 복용이 잦아지면 벤조디아제핀 복용을 중단하기가 쉽지 않은데, 마치 알코올 중독자가 술을 끊으려고 할 때와 같이 벤조디아제핀에 대한 금단현상이 강하게 나타나기 때문이다. 금단증상의 경우, 복용량이 많고, 또한 기간이 길수록 위험도가 더 커진다. 벤조디아제핀 계열 약물을 '콜드 터키' 식으로 갑자기 중단할 경우 심한 복부팽만과 설사가 동반되기도 하는데, 이 또한 신체적 중독성의 일부이다. 영어권에서 흔히 'benzo belly'라 부르는 현상이다.
또한 벤조디아제핀은 단기적 사용에서는 인지적 능력들을 감퇴시키는데 특히 기억력이 감퇴된다. 장기적 사용에서의 인지능력저하에 대해서는 연구자들간에 의견이 엇갈린다. 장기적 사용에서도 인지적 능력이 감퇴된다는 측도 있고 아니라는 측도 있다.
벤조디아제핀 부작용 중엔 단기 기억상실이 있는데 이 기억상실의 경우엔 로라제팜이 PTSD 등에서 기억상실의 유도제로 사용되고 있다. 그리고 수면 내시경 때 어떤 일이 일어났는지 모르는 것도 이것 때문. 이런 부작용들이 있지만, 그 성능과 안전성이 부작용을 뛰어넘는지라 많이 사용되고 있다. 그러나 위에서 설명한 특징으로 인해 현재 대한민국에선 마약류(향정신성의약품)로 규제받고 있다. 이건 다른 나라에서도 마찬가지이다.
이를 이용해서 PTSD 유발을 어느 정도 제어할 수 있다. 트라우마가 유발될 것 같은 일이 생긴 직후 1 mg 정도만 섭취해도 바로 수면상태에 진입하며 깨어나고 나면 이런 일이 있었다 정도만 기억에 남고 머릿속을 찌르는 당시의 상황이 일부 기억 소거된 효과가 있어 불안장애 치료에 큰 역할을 해주는 치료제 역할을 해준다. 다만 2 mg까지가 최대 용량이며 설령 이런 상황에 직면하더라도 전문의와의 상담이 전제되어야만 한다. 너무 과거의 일은 해결되지 않기에 상황을 겪은 직후의 일이나 약효를 받을 수 있다. 과거의 심한 트라우마는 전문의와의 치료를 따로 받아야 한다.
참고로 FDA에서는 벤조디아제핀 계열 약물의 처방이 4~8주 이내가 되도록 권고하고 있다. 한국에서는 트리아졸람은 최대 3주까지만 처방이 가능하며, 다른 약들은 일반적인 향정신성의약품의 처방 가이드라인에 따라 1회 처방시 최대 4주치까지만 처방이 가능하다.
담배를 많이 피우면 피울수록 효능도 덩달아 많이 사라진다. 이유는 담배에 함유된 니코틴이 각성 효과가 있고, 벤조디아제핀의 대사를 촉진해 약이 빨리 분해되기 때문이다. 고로 이걸 복용하는 골초들 입장에서는 약이 약같지가 않다고 한다.
벤조디아제핀의 공통된 부작용은 벤조디아제핀의 진정작용과 근육이완 작용에 관련되어 있다. 벤조디아제핀은 졸음, 현기증, 그리고 기민함과 집중력이 감소되며, 나이가 많을수록 벤조디아제핀을 복용하고 운전할 경우엔 사고가 날 위험이 높다. 근이완 작용 때문에 걷다가 갑자기 다리가 풀려 넘어지는 사고도 빈번하게 발생한다. 또한 성적 충동을 약화시키며, 발기부전도 주요한 부작용 중 하나이다. 또한 우울과 억제를 하지 못하는 것도 포함될 수 있다. 또한 저혈압과 호흡억제가 정맥주사 시에도 나타날 수 있다. 다른 부작용으로는 메스꺼움, 식욕의 변화, 시야가 흐려짐, 당황, 도취, 이인증과 악몽이 나타날 수 있다. 간독성에 대한 현상도 언급되지만, 매우 극소수에 불과하다.
뇌 수축: 1982년 영국 의학연구심의회(MRC)의 전문가들은 정신의학연구소 말콤 레이더 명예교수가 벤조디아제핀을 복용하면 만성 알코올 중독자들에게 나타나는 뇌 수축 현상과 같은 부작용이 있을 수 있다는 연구결과를 내놓자 장기조사가 필요하다고 동의했지만 이후 아무런 조치도 취하지 않았다. 더구나 MRC는 해당 보고서를 2014년까지 비공개로 분류했고, 레이더 교수의 문제 제기와 관련한 어떤 대책회의나 연구도 실행하지 않았다. MRC가 한 조치는 20번 남짓의 동물 실험에 대한 연구 지원뿐이었다. 1995년 히더 애쉬톤 뉴캐슬 대학교 명예교수가 이 약의 장기 부작용에 대해 조사하겠다고 MRC에 연구비 신청을 했지만 역시 거부당했다. 이 약은 60년대 처음 출시됐을 때 인체에 무해하다는 광고로 사랑받으며 출시 10년 만에 세계적으로 가장 잘 팔리는 약 중 하나로 알려져 있다. 영국에서는 지난해 2000만 건 이상이 처방됐으며 150만 명 이상의 피해자가 있을 것으로 추정된다. 레이더 교수는 이 약을 복용하면 뇌가 수축하는 일이 생길 수도 있고 중독이 되면 타는 듯한 기분, 시야의 일그러짐, 두통과 같은 금단 증상이 나타날 수도 있다고 경고했다.
알츠하이머: 영국 의학저널(BMJ)에 실린 보고서에 따르면 수면·진정제에 주로 쓰이는 화합물질인 '벤조디아제핀'이 알츠하이머 발생률을 평균 43-51% 높인다. 그러나 최근 USC 연구에 따르면 알츠하이머와 치매를 일으킨다는 확실한 증거가 없다는 연구가 나왔다.
자살 충동: 벤조디아제핀은 우울증을 가지고 있는 환자들에게 자살 충동을 불러오며, 자살 생각을 억제하지 못하거나 혹은 분노가 정복해버리는 경우도 있다.
모순 반응: 벤조디아제핀의 부작용 중엔 공격성, 폭력, 충동성, 과다 흥분 등 모순 반응이 보일 수 있다. 모순 반응은 탈억제화의 영향으로 설명할 수 있는데, 이는 지나친 사회적으로 용납 안 되는 상황에 대한 조절력이 떨어지는 것을 말한다. 그러나 모순 반응은 기분 전환을 목적으로 하는 남용자, 경계성 인격 장애 환자, 어린이, 복용량이 높은 환자들에게서 자주 보인다.
이들의 경우, 충동억제 문제가 탈억제에 대한 가장 위험한 요인으로, 무력감과 신경학적인 문제가 중대한 위협으로 연구되고 있다. 대다수의 탈억제에 관한 보고서들은 효능이 좋은 벤조디아제핀의 조제량이 높을 때 탈억제가 나타난다고 적고 있다. 또한 모순 반응은 만성적으로 벤조디아제핀을 복용할 때 나타날 수 있다고 한다.
임신 전 복용 시 자궁외 임신 위험도 매우 높아지는데, 50% 이상, 기저 질환을 감안해도 30% 이상 높인다는 연구결과가 있다. 배아를 나팔관을 거쳐 자궁으로 밀어 넣어야 할 나팔관 근육이 벤조디아제핀 복용으로 이완되기 때문이라고 한다.
미국 의사협회 정신의학회지(JAMA Psychiatry)에 임신 초기 벤조디아제핀 복용은 유산 위험을 높인다는 2019년 연구결과가 실렸다. 벤조디아제핀은 탯줄을 통해 태아에게도 전해지기 때문에 임산부가 벤조디아제핀을 복용할 경우 아이가 벤조디아제핀 의존 상태로 태어날 수 있으며, 모유를 통해서도 분비되기 때문에 임산부에게는 벤조디아제핀을 투여하지 않거나, 투여하더라도 신중하게 투여해야 한다. 트리아졸람 같은 고역가 약물은 아예 X등급, 즉 임산부 투여가 원천적으로 금지되어 있다.
오남용 및 중독
벤조디아제핀은 오남용과 중독 사례가 굉장히 많은 약물 중 하나로, 벤조디아제핀 때문에 죽은 사람의 대다수가 오남용이라는 연구결과가 있다. 스티븐 킹도 한때 자낙스를 모셔두고 먹을 정도였으며, 마이클 잭슨과 휘트니 휴스턴이 사망하기 전에 이것들을 복용하기도 했다는 진술이 나오고 있다. 또한 특유의 기억상실 효과 + 다른 종류보다 빠른 진정효과로 인해 비 벤조디아제핀인 졸피뎀(스틸녹스)이나 로라제팜이나 플루니트라제팜(로히프놀)의 경우 데이트 강간 약물로 알려져 있다. 그러나 벤조디아제핀은 우리가 마약(narcotic)이라 생각하는 그런 약물은 아니며, 설령 마약이라고 하더라도 정상적으로 의사의 진단과 처방을 받고 약사에게서 약을 수령받았다면 불법이 아니다. 사실 법률상 '마약'으로 분류되는 아편계 진통제도 일단은 약이기 때문에 극심한 통증이 뒤따르는 질병의 치료 목적으로 쓰는 경우는 그 누구도 불법이라고 말하지 않는다.
물론, 향정신성의약품에 속하는 약물이기 때문에 국가 마약류 DB에 발급 사실이 다 기록되며, 일정량 이상의 벤조디아제핀을 처방 받게 될 시, 의사는 이에 대한 사유를 DB에 작성해야 한다. 그리고 환자가 적법한 처방으로 투약받은 벤조디아제핀이라도 이걸 다른 사람에게 주거나 하면 일선 경찰들과 마약류 단속반이 매의 눈으로 주시하고 있는 특성상 주고받은 사람 전부 사이좋게 은팔찌를 찰 수 있으니 애초에 주지도 받지도 말길 바란다.
벤조디아제핀(bnzodiazepines)은 중추신경계 안정제로 분류되며 우울증 같은 기분장애, 뇌전증, 불면증, 알코올 금단 증상 등의 치료에 널리 사용된다. 불안과 발작을 감소시키고, 근긴장도를 줄이며, 수면을 유도하는 효과를 낸다.
과도한 중추신경계의 활성을 차단함으로써 다음의 경우들에서 치료적 효과를 발휘한다.
● 수면유도(수면제)
● 내시경이나 수술 시 불안을 줄이고 기억을 흐리게 하는 용도 (최면, 진정, 마취제)
● 과도한 불안을 줄이는 용도 (항불안제)
● 공황장애의 치료
● 뇌전증의 치료나 발작의 예방 (항전간제)
● 알코올 금단 증상의 치료
● 근이완 효과의 이용
벤조디아제핀(Benzodiazepine)은 벤젠 고리와 디아제핀 고리가 결합된 화학구조를 가진다. 호주 출신의 화학자 Leo Stenbach는 1940년에 Hoffmann-La Roche사에 입사, 1955년 최초의 벤조디아제핀 신경안정제 클로르다이아제폭사이드(상품명 Librium)를 개발했다. 이후 그는 디아제팜, 플루라제팜, 니트라제팜(nitrazepam), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 클로나제팜(clonazepam) 등의 개발에 모두 관여하며, 로슈가 제약업계의 거인이 되는데 공헌했다.
클로르다이아제폭사이드에 이어 1963년에는 디아제팜이 시판되고 1970년대 로라제팜, 이후 클로나제팜, 알프라졸람, 트리아졸람 등 비슷한 화학구조와 효능을 가진 여러 약물들을 통칭해서 벤조디아제핀 항불안제로 분류된다. 이 약물들은 뇌에서 억제성 신경전달물질인 GABA의 효과를 항진시켜, 진정, 수면, 항불안, 항경련, 근육이완 등의 효과를 나타낸다.
GABA 수용체에는 벤조디아제핀만 작용하는 것은 아니다. 마취제로 쓰이는 바비투레이트, 수면제 졸피뎀, 마취제 프로포폴 등도 유사한 부위에 유사한 작용을 나타낸다.
벤조디아제핀 개발 이전 수면제나 안정제 용도로 사용되던 바비투레이트의 경구 치사량은 거의 0.02g/kg으로, 오남용이나 사고, 혹은 자살 목적으로 과량 복용 시 사망에 이르는 경우도 잦았으나, 현재는 벤조디아제핀에게 자리를 내어주고 수술 등을 위한 전신 마취 목적 외에는 거의 사용하지 않는다. 그에 비해 벤조디아제핀은 단독 복용 시 치사량 계산이 어려울만큼 안전한 약물이다. 자연적인 REM수면 상태와 비슷한 수면 상태를 유도하는 것으로 보고된다.
벤조디아제핀 계열의 약물 사이의 특성과 차이점 등을 처방하는 의사는 숙지해야 한다. 약물이 얼마나 빨리 약효를 나타내는지, 복용 후 얼마나 오래 약효가 지속되는지, 어떤 증상을 목적으로 처방되는지 등을 고려하여 구분된다. 효능이 짧거나 즉각 효과를 나타내는 벤조디아제핀(트리아졸람 등)은 불면증 치료에 수면제로 사용되며, 효능이 중간 이상 긴 벤조디아제핀(디아제팜, 로라제팜, 클로나제팜 등)은 항불안제나 항경련, 근육이완 등의 목적으로 주로 사용한다.
약효 발현 시간과 약효 지속 시간에 따라 나누어 보면, 디아제팜은 작용 시작이 빨라 보통 30분에서 60분 이내에 약효가 나타난다. 로라제팜과 알프라졸람, 클로나제팜은 중간 정도의 효과 발현 시간이 걸린다. 로라제팜과 알프라졸람은 효과 지속 시간도 중간 정도, 보통 하루 정도 지속된다. 수면 내시경 검사시 주로 주사제로 사용되는 미다졸람이나 수면제로 사용되는 트리아졸람은 몇 시간 내에 약효가 끝나버리는 특성이 있다. 클로나제팜과 디아제팜, 클로르다이아제폭사이드, 플루라제팜 등은 하루 이상 약효가 지속되는 장기 작용 벤조디아제핀으로 분류된다.
거의 모든 벤조디아제핀계열의 약물은 서로 대체 가능하다. 그러나 흔히 쓰는 목적에 따라 분류되기도 한다. 알프라졸람과 디아제팜, 로라제팜, 클로르다이아제폭사이드는 불안장애에 많이 사용되는 약물이다. 미다졸람은 국내에서 수면 내시경을 위해 흔히 사용된다. 클로나제팜과 로라제팜, 디아제팜은 뇌전증 발작 치료와 예방 등에 사용된다. 플루라제팜과 트리아졸람은 수면제로 사용되고, 디아제팜이 근육 긴장도 완화의 목적으로 종종 사용되며, 클로르다이아제폭사이드와 디아제팜, 로라제팜은 알코올 금단증상의 완화에도 많이 사용된다.
졸음은 가장 흔한 벤조디아제핀 계열의 부작용인데, 처음 복용할 때는 주의가 필요하다. 술을 처음 마셔봐야 비로소 자기 주량을 파악할 수 있는 것처럼, 벤조디아제핀도 자신의 신체가 이 약의 용량에 어느 정도로 반응하는지 확인하기 전에는 졸음으로 인한 사고나 실수 등에 대해 주의가 필요하다. 하루 이상 신체의 반응정도를 파악하기 전에는 운전도 주의하는 것이 좋다. 며칠 안에 신체가 완전히 적응하고, 과도한 졸음 등의 부작용은 사라진다. 단기간의 사용에서는 지속적으로 약의 효과가 유지된다.
벤조디아제핀의 장기 처방 시에는 시간이 갈수록 효과가 줄어들어, 같은 효과를 위해 용량을 높여야 하는 경향이 있다. 항생제 내성처럼 평생 가는 개념은 아니지만 일종의 내성이 발생한다. 정해진 처방 적응증 이외에 특유의 기분좋은 느낌(high)을 얻기 위해 오남용하면 심각한 부작용을 일으킬 수 있는 약이다. 과량 복용은 신체와 뇌의 조절 능력을 떨어뜨린다. 다른 오남용성 약물/물질과의 혼용은 특히 더 위험하다. 처방없이 임의로 다른 종류의 중추신경계 안정제 계열 약물/물질과 동시에 오남용 시에는 생명이 위험한 수준의 부작용도 발생 가능하다.
■ 의존성 : 벤조디아제핀계 약물치료에 의해 의존성이 일어날 수 있으며 장기간 투여 환자, 고용량 투여 환자, 특히 알코올 중독력 환자, 약물 남용력 환자, 인격장애 환자, 정신병 소인이 있는 환자에서 의존성 발생 위험성이 증가되므로 대상 질환을 충분히 고려한 후 투여하고 가능한 한 단기간 동안만 투여한다. 투여용량이 크고, 치료기간이 길수록 의존성 위험이 증가한다. 장기간 투여시에는 투여에 따른 유익성과 위험성을 면밀히 검토한 후 결정한다.
■ 금단증상 : 금단증상 발현시기는 투여중지 수시간 후부터 1주일 후 또는 그 이상으로 다양하며 진전, 불안정, 불면, 불안, 두통, 설사 및 집중력 결여 등이 나타날 수 있고 드물게 발한, 근육 및 복부 경련, 지각이상, 헛소리, 경련이 나타날 수 있다. 중증의 경우에는 비현실감, 이인증, 청각과민, 무감각, 사지저림, 광과민성, 잡음 및 신체적 접촉, 환각, 또는 경련이 발생할 수 있다. 금단증상이 나타나면 즉시 의사의 치료를 받도록 하며 급격한 투여중지를 피하고 점차적으로 감량하여 투여한다. 벤조디아제핀계 약물 복용 후, 상당히 짧은 반감기를 갖는 다른 벤조디아제핀계 약물로 전환하는 경우 금단증상이 발생할 수 있다.
■ 반동적 불안 : 이 약의 투여가 필요한 증상이 강화된 형태로 다시 나타날 수 있다. 이러한 증상은 기분변화, 불안, 수면장애, 안절부절함 등의 반응을 동반할 수 있다. 치료를 갑자기 중단하는 경우 금단증상 및 반동증상의 위험이 증가되므로 용량을 단계적으로 감량하는 것이 권장된다.
국내 특유의 의료 상의 문제 중 하나는, 자신이 벤조디아제핀 신경안정제를 복용하고 있는지도 모르고 장기 복용 중인 환자가 상당하다는 점이다.
근이완효과나 항불안효과 등이 즉각 나타나고 별다른 내성, 용량 의존성 없이 지속된다. 불안증세를 신체질환과 함께 보이는 환자에게 내과 등 타과에서 습관적으로 장기처방하는 경우가 흔하다. 복용한 환자는 즉각적인 신경성 증상의 호전과 기분 안정 효과 등으로 만족감을 표현하는 경우가 많지만, 신경성 증상에 대해서 벤조디아제핀을 복용 중이라는 사실, 그리고 그 의존성이나 내성, 금단 현상 등에 대한 정보 없이 반복해서 신경안정제만 지속 처방하는 것은 결코 바람직하지 않다.
벤조디아제핀을 복용한 후 효과를 느끼는 데에 걸리는 시간은 약물의 종류에 따라 다양하다. 약물의 특성에 따라 디아제팜 같은 약물은 효과는 거의 즉각 10분 내에 나타나지만, 약효 지속 시간이 하루 이상 가는 약도 있고, 알프라졸람 처럼 효과는 20분 가량 지나야 나타나기 시작하지만 지속 시간이 몇 시간 되지 않는 약물도 있다.
전문가가 사용 목적, 환자의 특성 등에 따라 선택해야 한다.
디아제팜(diazepam)의 효과 발현 시간은 15분 이내, 알프라졸람(alprazolam)과 로라제팜(lorazepam) 등은 15분에서 30분 사이에 효과가 시작된다. 벤조디아제핀 복용 후 대부분의 부작용은 30분에서 60분 내에 시작된다. 코로 흡입하는 등의 오용 시 시간은 훨씬 빨라질 수 있다.
정상적인 의사의 처방에 따른 복용 시 발생하는 부작용은 거의 가벼운 수준에 그친다.
▫️흔한 단기 부작용
• 식욕 저하 Appetite loss
• 신체 조정력 저하 Coordination loss
• 졸음, 처짐 Drowsiness
• 입마름 Dry mouth
• 기억역 저하 Impaired memory
• 오심 Nausea
• 이완, 늘어짐 Relaxation
• 호흡 느려짐 Slowed breathing
• 운동기능 느려짐 Slowed motor function
• 시력 장애 Vision problem
보통 하루 이틀, 인체가 약에 적응하면서 사라진다. 부작용이 심하거나 며칠 이상 계속된다면 의사와 상담해야 한다. 벤조디아제핀을 정해진 용량보다 과량 복용하면 단기 부작용은 더 심하게 나타날 수 있다.
▫️심각한 단기 부작용
• 과도한 땀
• 의식 혼미
• 동공 확장
• 엉뚱한 행동
• 기억 장애
• 급격한 기분 변화
• 느려진 신경 반사 반응
• 서맥
벤조디아제핀 과다 복용은 치명적이지는 않으나 위해가 될 위험은 충분히 있다. 과다 복용 상태에서 물리적으로 자신을 방어할 수 없기 때문에, 폭행 등의 위험성도 높다. 이런 이유로 벤조디아제핀이 범죄에 이용되기도 한다
▪️장기 부작용
의존의 가능성이 대표적인 벤조디아제핀의 장기 부작용이다. 처방없이 다른 목적으로 약물을 사용, 반복하다 보면 복용하지 않았을 때의 불쾌감을 견디기 힘들고 복용해야만 원래 상태로 돌아왔음을 느끼게 된다. 이것을 의존이라고 한다. 치료목적으로 처방받아 복용하는 대부분의 이들에서 벤조디아제핀 의존증이 발생하거나 중독되지 않는다. 그러나 가능성은 항상 존재하는 장기적 부작용이다.
기타 장기적 부작용은 다음과 같다.
• 인지력, 판단력, 기억력의 변화
• 혼란
• 사고 위험 증가
• 근력 약화
• 어눌한 언어표현
장기 복용 시 치매 발생 위험이 높아진다는 등의 정보는 사실이 아니다. 치매에 걸린 환자들을 거꾸로 조사해보니 벤조디아제핀 복용률이 높았다는 점에 착안해 논문이 나오고 뉴스와 메스컴에서 대대적으로 보도된 적이 있지만, 사실은 치매 초기에 불면증과 불안이 자주 발생하다 보니, 그 때 벤조디아제핀을 처방받게 되었다는 설명이 더 옳다. 이후 반복해서 벤조디아제핀의 장기 복용이 치매와는 관련이 없다는 논문이 발표되지만, 그건 별다른 뉴스거리가 되지 못하니 알려지지 않을 뿐이다. 오히려 치매에 대한 방어 효과가 보고되고 있다. 가장 최근의 가장 합리적인 근거는 2020년 6월 미국정신의학회에서 발간하는 최고 권위의 American Journal of Psychiatry 에 보고된 연구로,
총 235,465 명에 대한 연구 결과, 벤조디아제핀이나 졸피뎀 등의 수면제가 치매와는 관련이 없으며, 오히려 벤조디아제핀 복용자에서 치매에 대한 방어 효과로 보이는 데이터도 존재한다고 보고하였다. 지금도 잊을만 하면 불쑥 거론되는 "신경안정제 오래 먹으면 치매 위험" 기사나 언급에 인용되는 10여 년 전의 연구는 연구 설계와 해석이 충준히 합리적이지 않다고 판단하는 전문가가 많다.
몇몇 물질은 벤조디아제핀과 위험하게 상호작용한다. 벤조디아제핀만을 과다 복용하는 것으로 치명적인 경우는 드물지만, 술이나 중추신경 진정, 혹은 흥분 계열의 다른 약물과 상호 작용하여 심각한 문제를 일으킬 수 있다. 호흡이 느려지는 것은 벤조와 다른 약물의 상호작용에 의해 야기되는 가장 심각한 부작용이다. 다른 심각한 부작용으로는 서맥, 체온 저하, 사고로 인한 위험 등이 있다. 알코올, 오피오이드, 바비투레이트는 벤조디아제핀과 상호작용하는 가장 흔한 약물이다. 오피오이드는 모르핀, 옥시코돈, 하이드로코돈 등을 포함한 강력한 처방 진통제다. 바비투레이트는 불안감을 줄이고 발작을 치료하기 위해 처방된다. 이 약들에는 페노바르비탈과 프리미돈 등이 포함된다. 어떤 이들은 약의 편안함과 행복감을 높이기 위해 의도적으로 벤조디아제핀 항불안제를 알코올이나 오피오이드와 섞는다. 그러나 이것은 약물 과다복용의 위험을 상당히 증가시킨다.
정신의학과 약물 상호작용의 대표, 발톱 무좀 치료제(아졸계열 항진균제)와 약물 상호작용이 심하다. 이트라코나졸(Itraconazole)은 사이토크롬(cytochrome) P450계 대사효소 중의 하나인 CYP3A4에 대한 강력한 억제제이다. 그러므로 CYP3A와 반응하는 cyclosporin, tacrolimus, alprazolam, triazolam, midazolam, nifedipine, felodipine, simvastatin, lovastatin, vincristine, terfenadine, astemizole 등 다양한 약물의 대사를 방해한다. 다른 아졸계 항진균제인 플루코나졸(Fluconazole)은 CYP2C19의 강력한 억제제로서 이트라코나졸에 비하여 상대적으로 CYP3A4 억제작용은 훨씬 약해서 상호작용을 일으킬 가능성이 그나마 적다. CYP3A4 억제작용은 상용량보다 많은 1일 200 mg 이상에서만 나타난다. 케토코나졸(Ketoconazole)은 요약해서 말하자면 가장 문제가 많다. 니조랄 샴푸 등의 외용 치료제는 상관없지만, 경구용으로는 그렇다.
이 글에서 다룬 주요 벤조디아제핀들 diazepam, alprazolam, triazolam, midazolam 등의 약물과의 병용 투여 시 문제가 많다. 아졸계 항진균제는 모두 벤조디아제핀과 병용 금기이고, 플루코나졸의 경우에는 모두 병용 금기는 아니고 로라제팜을 사용하라는 지침이 있다..
병용 금기 Benzodiazepines/Azole Antifungal Agents
임상효과 : 두 약물의 병용투여시 벤조디아제핀게 약물의 중추신경억제 작용(수면 및 진정작용)과 정신운동손상의 증강 및 작용시간의 연장이 나타날 수 있으며, 이는 아졸계 항진균계의 투여를 중단한 후에도 수일간 지속될 수 있다.
기전 : CYP3A에 의해 대사되는 벤조디아제핀계 약물과 CYP3A 저해작용을 가진 아졸계 항진균제의 병용투여시 벤조디아제핀계 약물의 대사가 저해되어 이 약물의 혈중 농도 및 활성이 증가될 수 있다.
처치 : 두 약물은 병용투여하지 않는다. 플루코나졸을 사용할 경우에는 벤조디아제핀계 약물의 용량을 낮추거나 다른 경로(glucronidation)로 대사되는 로라제팜, 테마제팜 등을 사용하는 것이 바람직하다.