심방세동, 항응고제 치료, CHA2DS2-VASc, 와파린, 노악(NOAC)

서론

   심방세동은 심장 부정맥 중에서 가장 흔한 부정맥으로 심방세동 환자의 경우 혈전색전증에 의한 뇌졸중의 빈도가 약 5배 증가하는 것으로 되어 있고, 매년 심방세동 환자의 약 5%에서 뇌졸중이 발생하는 것으로 알려져 있다. 혈전색전증에 의한 뇌졸중의 원인을 분석해 보면 약 20%가 심방세동에 의한 뇌졸중으로 보고하고 있다. 특히 심방세동에 의한 혈전색전 뇌졸중이 발생하는 경우 다른 원인에 의한 경우보다 뇌손상의 범위가 크고 신경학적 장애가 심하여 사망이나 중증 장애로 이어질 위험이 높아 항응고제 치료를 통한 혈전색전증의 예방이 매우 중요하다. 비판막성 심방세동 환자에서의 항응고제 치료는 뇌졸중 위험도와 항응고제 사용에 따른 출혈 위험도를 평가하여 환자 개개인별로 적합한 결정을 해야 한다. 이에 2012년 ESC (European Society of Cardiology) 심방세동 치료 권고안 및 2014년 AHA/ACC/HRS (American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society) 심방세동 치료 권고안1-3을 중점으로 심방세동 환자에서의 항응고제 치료에 대해 기술하고자 한다. 

비판막성 심방세동 환자에서의 뇌졸중 위험도 평가

   비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 위험도 평가에 있어 기존에 심부전(Congestive heart failure), 고혈압(Hypertension), 연령(Age: 75세 이상), 당뇨병(Diabetes mellitus), 뇌졸중(Stroke) 등을 고려한 CHADS2 점수(CHADS2 score)가 주로 사용되어 왔다. 그러나 나이를 세분화하고(75세 이상 2점, 65-74세 1점), 성별(여성 1점) 및 혈관질환(Vascular disease) 등의 변수를 더 추가한 CHA2DS2-VASc 점수(Table 1)를 사용한 경우 예측력이 좀 더 우수한 것으로 알려짐에 따라 2010년 ESC 권고안부터는 CHA2DS2-VASc 점수를 권고하기 시작하였고, 2014년 AHA/ACC/HRS 권고안에서도 CHA2DS2-VASc 점수를 뇌졸중 위험도 평가를 위해 추천하고 있다.

비판막성 심방세동 환자에서의 항응고제 치료에 따른 출혈 위험도 평가

   항응고제 사용에 따른 출혈 위험도를 임상에 쉽게 평가하기 위해 HAS-BLED 출혈 위험 점수(HASBLED bleeding risk score)의 사용을 추천하고 있다(Table 2). 이는 고혈압(Hypertension), 신장 혹은 간 기능 이상(Abnormal renal/liver function), 뇌졸중(Stroke), 출혈의 병력이나 성향(Bleeding history or predisposition), 불안정한 INR (Labile INR [international normalized ratio]), 고령(Elderly, 65세 이상) 및 출혈 성향을 증가시키는 약제나 과량의 술(Drug/alcohol) 등의 복용을 출혈 위험인자로 고려한 점수로 중증 출혈의 빈도가 0-1점이면 약 1%, 5점이면 12.5% 정도로 알려져 있고, 3점 이상이면 중증 출혈의 빈도가 3.74% 정도나 되어 항응고제 치료에 따른 손익을 신중히 고려해야 한다. 그러므로 항응고제 치료 시 교정이 가능한 출혈 위험인자는 적극적으로 교정해야 한다.

항응고제 사용

   2012년 ESC 권고안에서는 CHA2DS2-VASc 점수에 따라 2군으로 나누어 1점 및 그 이상인 경우 새로운 경구 항응고제의 사용을 1차 약제로 권장하고, 대안으로 warfarin을 사용할 수 있으며, 0점인 경우 항응고 치료를 하지 않는다. 단, 여성 환자로 다른 뇌졸중 위험 변수가 없는 경우에는 CHA2DS2-VASc 점수가 1점이라도 항응고제 치료를 권장하지 않는다. 
   한편 2014년 AHA/ACC/HRS 권고안에서는 비판막성 심방세동에서 CHA2DS2-VASc 점수 2점 이상인 경우 항응고제의 사용을 권장하며, warfarin 또는 dabigatran,4 rivaroxaban,5 또는 apixaban6과 같은 새로운 경구 항응고제를 사용할 수 있다. CHA2DS2-VASc 점수 2점 이상이면서 말기 신부전(CrCl <15 mL/min) 환자에서는 항응고제로 warfarin을 사용한다. CHA2DS2-VASc 점수 1점인 경우 항응고제 치료를 하지 않거나, 항응고제(새로운 경구 항응고제 또는 warfarin) 혹은 aspirin을 고려할 수 있다. 0점인 경우 항응고 치료를 권장하지 않는다. 
   인공기계판막이 있는 심방세동 환자의 경우에는 warfarin의 사용을 권고하고, 인공판막의 종류와 위치에 따라 INR 범위(2.0-3.0 또는 2.5-3.5)를 결정한다.
   Warfarin을 사용하는 경우 치료 시작 시기에는 매주 INR을 검사하고, INR이 안정된 이후에는 1개월에 한 번 INR 검사를 시행해야 한다.
   인공판막이 있는 심방세동 환자에서 warfarin을 중단해야 하는 시술 또는 수술을 받는 경우에는 heparin 또는 저분자량 heparin (low molecular weight heparin, LMWH)을 warfarin 중단 기간에 사용할 것을 권장하고, 인공판막이 아닌 심방세동 환자에서의 heparin 또는 LMWH 사용 여부는 환자의 뇌졸중 위험도와 출혈 위험도 및 항응고 중단 기간을 고려하여 결정한다.

항혈소판제

   심방세동 환자의 뇌졸중 발생에서 일차 예방을 위한 aspirin의 효과에 대한 연구 결과들을 메타분석해 보면 약 19%의 상대적 뇌졸중 발생 예방 효과가 있어 매년 절대값으로 0.8%의 뇌졸중을 예방하는 것으로 알려져 있다. 한편 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack, TIA) 또는 뇌졸중 환자를 대상으로 한 이차 예방 효과에서는 aspirin이 절대값으로 매년 2.5%의 뇌졸중을 예방하는 것으로 보고되고 있다. 
   Aspirin과 clopidogrel 복합요법은 aspirin 단독요법에 비해 28%의 상대적 뇌졸중 발생 예방 효과가 있으나 warfarin에 비해서는 열등하여 warfarin이 aspirin과 clopidogrel 복합요법에 비해 40%의 상대적 뇌졸중 발생 예방 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

새로운 항응고제

   심방세동 환자의 뇌졸중 발생에서 warfarin의 효과에 대한 연구 결과들을 메타분석해 보면 약 64%의 상대적 뇌졸중 발생 예방 효과가 있어 매년 절대값으로 2.7%의 뇌졸중을 예방하는 것으로 알려져 있다. Warfarin 사용 시에는 뇌졸중 예방 및 출혈 위험 방지를 위해 INR 2.0-3.0을 유지하는 것이 필수적이고, 따라서 정기적인 혈액 검사가 필요하다. 그렇지만 실제 임상 상황에서는 이러한 INR 2.0-3.0을 유지하는 비율이 절반 이하인 것으로 알려져 있고, warfarin의 약물 상호작용, 음식물과의 상호작용, 정기적인 혈액 검사의 불편함등이 제시되어 새로운 항응고제의 필요성이 대두되었다. 새로 개발된 항응고제로는 dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban이 있으며, 대규모 임상 연구 결과에 의하면 뇌졸중 예방 면에서 warfarin 과 비슷한 성적을 보이고 있고, 뇌출혈 위험도 면에서는 오히려 더 우수한 결과를 보이고 있다. 

Dabigatran

   Dabigatran은 direct thrombin 억제제로 개발되어 심방세동에서의 뇌졸중 예방 효과를 warfarin과 비교한 RE-LY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY) 연구가 발표되어 있다.4 이 연구에서 1개 이상의 뇌졸중 위험인자를 동반한 심방세동 환자를 dabigatran과 warfarin 사용군으로 나누고, 평균 2년간 추적 관찰하여 뇌졸중 및 혈전색전증을 비교한 결과 dabigatran 110 mg 또는 150 mg BID 투여군에서 warfarin 군에 비해 뇌졸중 및 혈전색전증 발생 예방 효과가 비열등하였다. Dabigatran 150 mg BID 투여군에서 뇌졸중 및 혈전색전증이 1.11% 발생하여 warfarin 군의 1.69%에 비해 예방 효과 면에서 우월하였고(RR=0.66), dabigatran 110 mg BID 투여군에서는 중증의 출혈이 2.71% 발생하여 warfarin 군의 3.36%에 비해 중증 출혈의 발생이 적었다.  

Rivaroxaban

   Rivaroxaban은 factor Xa 억제제로 개발되어 뇌졸중 위험인자를 동반한 심방세동 환자를 대상으로 rivaroxaban 20 mg 복용군과 warfarin 군으로 나누어 평균 19개월 동안의 뇌졸중 및 혈전색전증의 발생을 비교한 ROCKET-AF (Rivaroxaban Once-daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) 연구가 발표되었다.5 뇌졸중 및 혈전색전증이 rivaroxaban 군에서 1.71 events/100 patient-year 발생하여 warfarin 군의 2.16 events/100 patient-year에 비해 우월하였다. 중증 출혈의 발생은 rivaroxaban 군에서 3.60 events/100 patient-year 발생하여 warfarin 군의 3.45 events/100 patient-year과 비교하여 차이가 없었다. 출혈성 합병증에서 rivaroxaban 군은 warfarin 군에 비해 출혈성 뇌졸중(0.26% versus 0.44%; HR, 0.59; p=0.024), 두개내 출혈(0.7% versus 0.5%; HR, 0.67; p=0.02) 및 중증 출혈은 유의하게 적었으나(0.5% versus 0.2%; HR, 0.50; p=0.003), 위장관 출혈은 더 많았다 (3.3% versus 2.2%; p<0.001).

Apixaban

   Apixaban은 factor Xa 억제제로 개발되어 뇌졸중 위험인자를 동반한 심방세동 환자를 대상으로 apixaban 5 mg BID 복용군과 warfarin 군으로 나누어 평균 1.8년 동안의 뇌졸중 및 혈전색전증의 발생을 비교한 ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) 연구가 발표되었다.6 CHADS2 점수 1점 이상인 비판막성 심방세동 환자에서 apixaban은 warfarin에 비해 우월한 뇌졸중 및 전신 색전증 예방 효과를 보였으며, 중증 출혈(2.13% versus 3.09%; HR, 0.69; p<0.001), 출혈성 뇌졸중(0.24% versus 0.47%; HR, 0.51; p<0.001), 두개내 출혈(0.33% versus 0.80%; HR, 0.42; p<0.001) 등의 발생은 더 낮았다.

Edoxaban

   Edoxaban은 factor Xa 억제제로 개발되어 뇌졸중 위험인자를 동반한 심방세동 환자를 대상으로 edoxaban 군과 warfarin 군으로 나누어 평균 2.8년 동안의 뇌졸중 및 혈전색전증의 발생을 비교한 ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation) 연구가 발표되었다.7 뇌졸중 및 혈전색전증의 연간 발생률은 warfarin 군 1.50%, 고용량 edoxaban 군 1.18% (HR, 0.79; p<0.001 for non-inferiority), 저용량 edoxaban 군 1.61% (HR, 1.07; p<0.005 for non-inferiority)로 비열등성이 확인되었으며, 중증 출혈의 연간 발생률은 warfarin 군 3.43%에 비하여 고용량 edoxaban 군 2.75% (HR, 0.80; p<0.001) 및 저용량 edoxaban 군 1.61% (HR, 0.47; p<0.001)로 edoxaban 군 각각이 더 적었다.

관상동맥 중재술을 시행하는 심방세동 환자

   심방세동 환자에게 관상동맥 중재술을 시행하는 경우에는 시술 중에 항응고제 투여를 중단하여 혈관 천자 부위의 출혈 위험성을 줄이도록 하고, BMS (bare metal stent)를 시술하여 이중 항혈소판제 투여 기간을 최소화하도록 권고한다. 관상동맥 중재술 또는 수술 이후에 는 CHA2DS2-VASc 점수 2점 이상인 경우 항응고제와 clopidogrel 병합요법을 추천한다.

결론

   심방세동의 치료 전략에는 혈전색전에 의한 뇌졸중 예방을 위한 항응고요법이 매우 중요하며, 뇌졸중 위험도와 항응고제 사용에 따른 출혈 위험도를 평가하여 환자 개인별로 맞춤 치료를 해야 한다. 뇌졸중 위험도 평가를 위해 CHA2DS2-VASc 점수를, 출혈 위험도 평가를 위해 HAS-BLED 출혈 위험 점수를 권고한다. CHA2DS2-VASc 점수 2점 이상의 뇌졸중 고위험도인 심방세동 환자에서는 항응고제의 사용을 권고하며, warfarin의 투여 및 INR 2-3 유지 또는 새로운 항응고제가 추천되고 있다. 기존의 warfarin을 대체할 수 있는 새로운 항응고제로는 dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban이 있으며, 대규모 임상 연구 결과에 의하면 약제의 종류, 용량 및 제제에 따라 뇌졸중 예방 효과에 있어 warfarin 치료에 비하여 우수하거나 동등하였고, 뇌출혈 위험도 면에서 오히려 더 안전한 결과를 보였다.


References

1. January CT, Wann LS, Alpert JS, Calkins H, Cleveland JC, Jr., Cigarroa JE, Conti JB, Ellinor PT, Ezekowitz MD, Field ME, Murray KT, Sacco RL, Stevenson WG, Tchou PJ, Tracy CM, Yancy CW. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation: executive summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation. 130(23):2071-2104.
2. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, Savelieva I, Atar D, Hohnloser SH, Hindricks G, Kirchhof P. 2012 focused update of the ESC guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012;33:2719-2747.
3. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, Van Gelder IC, Al-Attar N, Hindricks G, Prendergast B, Heidbuchel H, Alfieri O, Angelini A, Atar D, Colonna P, De Caterina R, De Sutter J, Goette A, Gorenek B, Heldal M, Hohloser SH, Kolh P, Le Heuzey JY, Ponikowski P, Rutten FH. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2010;31:2369-2429.
4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.
5. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:883-891.
6. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR, Ansell J, Atar D, Avezum A, Bahit MC, Diaz R, Easton JD, Ezekowitz JA, Flaker G, Garcia D, Geraldes M, Gersh BJ, Golitsyn S, Goto S, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Horowitz J, Mohan P, Jansky P, Lewis BS, Lopez-Sendon JL, Pais P, Parkhomenko A, Verheugt FW, Zhu J, Wallentin L. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.
7. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, Waldo AL, Ezekowitz MD, Weitz JI, Spinar J, Ruzyllo W, Ruda M, Koretsune Y, Betcher J, Shi M, Grip LT, Patel SP, Patel I, Hanyok JJ, Mercuri M, Antman EM. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104.

 

 

저체중 심방세동 환자도 ‘노악(NOAC)’이 효과적이고 안전 

 

심방세동에 있어, ‘NOAC vs 와파린’ 안전성 관련 최대 규모 코호트 연구

  출혈 위험이 높은 저체중 심방세동 환자에게 항응고제 ‘노악’이 효과적이고 안전한 것으로 나타났다. 

  서울대병원 순환기내과 최의근 이소령 교수팀은 최근 개발된 항응고제 노악과 전통적 약물인 와파린을 처방받은 저체중 비판막성 심방세동 환자의 비교 연구결과를 발표했다. 

  이 연구는 심장질환 저명 학술지인 미국 심장학회지(JACC; Journal of the American College of Cardiology) 최근호에 게재됐다. 

  연구팀은 국민건강보험 자료를 통해 저체중(60kg 이하) 심방세동 환자 중, 2014-16년 노악을 처방받은 환자 14,013명, 와파린을 처방받은 환자 7,576명을 조사했다. 허혈성 뇌졸중, 두개내 출혈, 위장관 출혈, 주요 출혈로 인한 입원, 모든 원인에 의한 사망과 복합평가 결과 지표 등 6가지를 분석해 안정성과 효과를 비교했다. 

  18개월의 추적 연구 결과, 저체중 심방세동 환자에서 노악은 와파린보다 ▲허혈성 뇌졸중 41% ▲두개내 출혈 발생 45% ▲주요 출혈로 인한 입원 30% ▲모든 원인에 의한 사망 30% 위험도가 낮았다. 복합평가 결과 지표도 우수했다.

  저체중은 환자의 취약성을 나타내는 인자 중 하나다. 경구 항응고제를 처방받는 심방세동 환자의 낮은 체중은 출혈 위험을 높인다고 알려져 있다. 이번 연구에서도 약 30%에 해당하는 50kg 미만은 50-60kg 환자들에 비해 출혈과 뇌졸중 발생률이 높았다. 그럼에도 50kg 미만 환자 역시 노악은 와파린에 비해 일관되게 위험도가 낮았다. 

그간 저체중 환자에서 노악의 적절한 용량은 임상적으로 논란이 있었다. 이소령 교수는 “저체중 환자는 고유 용량에 맞지 않는 고용량 처방이 출혈 위험도를 높이므로 특히 주의해야 하며, 무분별한 저용량 처방보다는 약제별 용량 레이블에 맞춘 처방이 효능과 안전성에서 최적”이라고 밝혔다. 아울러 “이번 연구를 통해 저체중 심방세동 환자에서 노악이 뇌졸중 예방에 효과적이고 안전함을 확인할 수 있었다”고 덧붙였다.  

  와파린에 비해 노악의 효능과 안전성은 대규모 임상 연구를 통해 이미 입증돼 있었다. 하지만 연구대상이 대부분이 동양인보다 체구가 큰 서양 환자였기 때문에 지금까지 저체중 심방세동 환자에서의 적절한 항응고치료에 대한 데이터와 진료 지침이 부족한 실정이었다.  

  최의근 교수는 “이번 연구는 저체중 심방세동 환자를 대상으로 아시아 및 전 세계에서도 가장 큰 규모의 연구”라며 “아시아인에 비교적 흔한 저체중 심방세동 환자의 항응고치료에 대한 중요한 근거가 될 것은 물론 출혈 등에 보다 취약한 저체중 심방세동 환자의 진료 지침에 유용한 가이드가 될 것”으로 기대했다.