글림프 시스템, 뇌청소, 수면 질, glymphatic system, glymphatic clearance pathway
잠을 자면서 뇌의 노폐물을 처리하는 뇌청소 글림프 시스템
복잡하고 많은 일을 처리하는 인간의 뇌가 지치지 않고 지속적인 활동을 할 수 있는 것은 뇌 청소 시스템인 바로 “글림프 시스템”이다.
글림프 시스템, 뇌청소, glymphatic system,
각성 중인 뇌는 기능을 수행하면서 찌꺼기를 배출한다. 잠을 잘 때 뇌를 순환하는 물(뇌척수액)이 뇌세포 사이사이로 들어가 이 찌꺼기를 씻어낸다. 이를 ‘글림프 시스템’(Glymphatic System)이라 한다.
글림프(glymph)는 뇌내 교세포(glia)와 림프(lymph)의 합성어다. 동맥과 이를 둘러싼 교세포 사이의 공간을 흐르는 뇌척수액이 뇌세포 사이의 공간으로 침투해 쌓여있는 노폐물을 쓸어내고, 정맥과 이를 둘러싼 교세포 사이의 공간으로 노폐물이 들어간 뒤 정맥 뇌 밖으로 빠져나가 목에서 림프계와 합류한다. 노폐물을 함유한 림프액은 정맥으로 들어가 혈액을 타고 간에 도달해 노폐물이 분해되고 재활용된다.
글림프 시스템이 원활해야 깊은 잠을 잘 수 있고, 치매나 파킨슨병에 걸리지 않게 된다. 수면 시 ‘깊은 잠’을 자는 비(非)렘수면 단계가 깊고 길게 지속될 때 뇌 속에 쌓인 찌꺼기를 배출하는 청소작업이 순탄하게 이뤄진다. 2015년 국제 학술지 ‘네이처’에는 글림프 시스템이 주로 청소하는 찌꺼기는 치매를 유발하는 단백질인 ‘베타아밀로이드’와 ‘타우 단백질’이라고 밝힌 바 있다.
수면 단계는 각성 → REM수면(꿈꾸는 수면) →비렘(NREM)수면 1, 2, 3 단계로 깊어진다. 젊었을 때에는 잠자리에 들면 비렘수면 3단계(깊은 수면)에 도달하는 시간이 짧고, 잠의 심도가 깊으며, 3단계를 유지하는 시간이 길다. 반면 노인은 잠이 들어도 비렘수면 3단계에 이르는 시간이 길고, 아예 3단계에 이르지 못하거나, 아주 짧은 시간만 3단계에 도달했다가 금방 풀리는 경향을 보인다.
노인이 되면 숙면을 취하기 어려울 뿐만 아니라 그 결과 뇌척수액의 흐름도 원활하지 못해 뇌에 노폐물이 점점 쌓이게 된다. 만약 전날 밤에 잠을 제대로 못 자고 낮에 버티다 다음날 밤에 잠이 들면 곤한 잠에 떨어진다. 이는 그만큼 청소할 게 많다는 방증이다.
이런 수면장애는 노인성 퇴행성 신경 질환 등으로 이어진다. 우선 베타아밀로이드와 타우단백질이 쌓여 치매에 걸릴 위험성이 높아지게 된다.
파킨슨병은 뇌흑질의 도파민계 신경이 파괴돼 도파민이 결핍돼 정교한 운동을 하지 못하게 되는 질환이다. 그 심층적인 원인을 따져보면 뇌와 말초신경 여러 부위에 알파시누클레인이 침착돼 생긴 루이소체(Lewy body, 비정상적인 단백질 접합체)가 있다. 따라서 글림프 청소기능이 저하돼 알파시누클레인이 몸에 축적되면 그만큼 파킨슨병이 생기기 쉽다.
루게릭병도 신경세포에 ‘퍼스’(FUS), ‘TDP-43’ 등 비정상적 단백질 응집체가 과다하게 축적돼 신경세포가 손상됨으로써 운동기능 퇴행이 일어난다고 알려져 있다. 이것만으로 루게릭병 전체를 설명할 수 없으나 글림프의 원활하지 못한 뇌 청소 기능이 루게릭병 발병에 일정한 역할을 한다고 볼 수 있다.
뿐만 아니라 녹내장, 난청, 건망증, 정신집중 곤란, 우울증, 판단력 흐려짐 등도 글림프의 작동 불량에 의한 것으로 추정되고 있다.
뇌의 노폐물을 제거하는 클림프시스템
몸이 활동하면서 배출되는 순환계의 노폐물을 처리하는 시스템이 림프계이다. 그런데 뇌에는 림프계가 들어가지 않는다. 그 동안 과학자들은 뇌에서 발생한 노폐물 처리 과정에 대해 파악하려 노력했다. 2012년 뇌 속에 ‘글림프 시스템(glymphatic system)’이라는 뇌의 노페물을 제거하는 세척 메커니즘이 있다는 점을 발견 했다고 네더가드 교수팀이 발표했다.
뇌척수액이 동맥을 둘러싼 교세포를 통해 뇌 세포 사이의 공간(interstitial space)으로 침투해 여기에 쌓여있는 노폐물을 쓸어내서 정맥을 둘러싼 교세포로 들어가 뇌 밖으로 빠져나가 목에 있는 림프계와 합류한다는 것이다.
클림프시스템과 치매
2013년에는 글림프 시스템이 논램(non-REM) 수면을 할 때 활발해진다고 발표했다. 그리고 최근에 발표된 자료에 따르면 글림프시스템에 의해 청소되는 노폐물이 치매에 유발물 물질로 알려진 베타 아미로이드(beta-amyloid)와 타우 단백질로 알려졌다. 이 두종류는 적기에 밖으로 배출되지 않게되면 뇌세포에 영겨 붙게 되고 뇌세포를 죽이게 되는데 그 결과 치매가 유발된다는 설명이다.
이번 연구에서 연구자들은 알츠하이머 질환과 관련이 있는 단백질인 베타 아밀로이드(beta-amyloid)를 생쥐에 주사하고, 생쥐가 수면 중이거나 깨어있을 때,그 단백질이 얼마나 오래 지속되는지를 정함으로써, 글림프시스템이 독소를 제어하는지 여부를 실험하였다. 예상했던 것처럼 이 독성물질은 깨어 있을 때보다 잠을 자는 동안 더 빠르게 사라졌다.
또한 잠을 자는 동안에는 뇌 세포들 사이의 공간이 넓어진다는 것을 발견하였다.
연구결과 잠을 자고 있거나 마취되었을 때 즉, 뇌가 쉬고 있을 때는 뇌의 안쪽 공간이 60%나 증가된다는 것이다.
수면의 질과 뇌청소
잠은 뇌를 위한 시간이다. 잠을 자면서 뇌 세척을 하는 것이다. 청소를 제때 하지 않으면 찌든 때가 달라붙어 큰 맘 먹고 청소를 하려 해도 힘든다. 관리가 되지 않은 오래된 집은 손 쓸 방법도 없다. 장기적으로 수면의 질이 낮은 사람은 뇌 청소가 제대로 될 수가 없다. 구석구석 노폐물이 쌓이고 찌든 때가 되어 떨어지지 않는다. 쌓인 독성 물질들은 뇌세포에 여러 신경장애를 일으킨다.
기억력이 떨어지고 인지력이 떨어지고 알츠하이머처럼 치명적이고 심각한 뇌 질환을 가져오기도 한다. 잠을 잘 잔다는 것은 자신의 뇌를 깨끗하게 청소하는 것이다. 잠을 희생하는 것이 얼마나 큰 결과를 초래하는 것인지 안다면 쉽게 잠을 포기 할 수 없을 것이다.
수면무호흡과 뇌청소
코골이는 호흡 곤란의 다른 이름이다. 특히 수면무호흡증은 숨이 멎을 때마다 뇌의 각성을 일으켜 깊은 수면을 방해한다. 수면 중에 깊은 수면이 25~30% 정도는 되어야 정상이다. 무호흡증 환자의 수면을 분석하면 논램(non-REM)과 램수면(REM)수면의 비율이 현저히 떨어진다.
깊은 수면은 뇌를 청소하는 시간이고 꿈 수면은 뇌의 기억 저장 활동 시간이다. 수면은 뇌를 회복하는 가장 중요한 시간인 것이다. 이 수면의 질이 떨어지면 뇌의 기능이 떨어지는 것이 당연하다. 치매도 그 중 한 부분이다.
치매는 본인은 물론 온 가족이 피폐해지는 가장 두려운 뇌 질환이다.
치매를 유발하는 요인들은 다양하지만 코골이가 다른 요인과 겹치게 되면 그 가속도가 훨씬 빨라지게 된다. 뿐만 아니라 심장에도 무리를 주게 되어 고혈압, 뇌졸중, 심근경색, 부정맥 등 치명적인 심혈관계 질환의 원인이 된다.
코골이 수면무호흡증은 숙면의 가장 큰 적이다. 숙면을 못하면 뇌에 치매 유발 물질이 쌓인다.
2021년 네이처지도 수면 부족은 치매 발생과 직접적인 관련이 있다는 결과를 발표했다. 중·노년층 7,959명을 대상으로 25년간 추적관찰한 결과, 7시간 이상 충분히 잔 사람에 비해 6시간 이하로 짧게 잔 사람의 치매 발생 위험이 30%가량 높았다. 또한 잠이 짧고 수면의 질이 나쁠수록 알츠하이머병의 원인인 아밀로이드 베타 침착이 많았다는 사실도 확인됐다.
예로부터 우리는 수면을 경시하는 풍조가 있어 “수면 시간을 줄여서 일을 했다”, “밤을 새워 공부했다”고 자랑스럽게 이야기한다. 이처럼 잠재적으로 ‘수면 부족은 미학’이라는 의식이 잠재적으로 만연해 있다. 하지만 수면 스킬은 비즈니스 스킬이라고도 할 수 있을 정도로 낮 동안의 성과와 직결돼 있다. 4시간 수면이 2주 동안 지속되면 이틀 밤을 꼬박 새웠을 때와 같은 상태가 되고, 6시간 수면이 2주 동안 지속되면 하룻밤을 꼬박 새웠을 때와 같은 수준의 인지기능을 발휘한다는 사실이 밝혀졌다.
강연회 등에서 “평소 얼마나 주무십니까?”라고 질문하면 대부분 “6시간 정도 잘 자고 있습니다!”라고 당당하게 답하거나 “6시간이나 자고 있어요!”라고 대답한다. 하지만 실제로는 6시간의 수면 시간은 충분하지 않으며, 6시간 이하의 수면 시간이 지속되면 수면 부족이 누적되는 ‘수면 부채’가 점점 쌓여 신체 각 부위에 손상을 입힌다. 미국 국립수면재단(National Sleep Foundation)이 제시한 이상적인 수면 시간은 하루 7~9시간이다.
수면 부족은 음주와 마찬가지로 작업 능력을 떨어뜨린다
많은 연구에서 수면 부족은 사람의 반응을 둔화시키고 사고력, 판단력, 의사 결정력, 기억력 등을 떨어뜨려 실수나 사고의 가능성을 높인다는 사실이 밝혀졌다.
한 대학에서 실시한 수면 부족과 안전에 관한 연구에서도 24시간 교대 근무를 하는 의대생은 16시간 교대 근무를 하는 의대생보다 심각한 실수를 저지를 가능성이 36% 더 높았으며, 환자의 사망으로 이어질 수 있는 과실을 저지를 확률이 300% 더 높은 것으로 보고됐다.
일본의 중소기업 근로자 2,800명 대상으로 한 조사에서 불면증이 있는 그룹과 없는 그룹을 비교했을 때 불면증이 있는 그룹이 업무 중 부상 경험이 더 많다는 보고가 있다. 적절한 잠을 자지 않으면 안전하게 일하거나 능력을 발휘하는 데 필요한 각성도를 유지할 수 없다.
또한 호주의 연구에 따르면 수면이 부족하면 알코올을 섭취했을 때와 마찬가지로 작업 능력이 저하된다는 결과가 보고된 바 있다. 기상 후 낮잠을 자지 않고 17시간을 넘기면 혈중알코올농도 0.05%의 음주운전과 동등한 수준으로 과제 수행 능력이 저하되는 것이 밝혀졌다.
예를 들어, 6시에 기상한 사람이 23시까지 일을 계속하면 술에 취한 상태에서 작업하는 것과 비슷한 상태가 되므로 양질의 결과물을 만들어 낼 수 없다고 볼 수 있다. 더군다나 자동차를 운전한다면 음주운전을 하는 것과 마찬가지여서 더욱 위험하다.
인간이 인간답게 살기 위한 기능 대부분에 관여하는 전두엽의 연합피질(Association Cortex)이 수면 부족으로 저하되는 것은 모든 생활 행동에 악영향을 끼친다. 따라서 충분한 수면은 뇌뿐만 아니라 심신의 건강 유지에 매우 중요한 의미를 갖는 생활습관이다.
수면 부족은 치매, 우울증 등 심각한 질병의 원인
수면이 부족하면 몸과 마음, 뇌가 피곤해져 화를 잘 내거나, 주변 사람들에게 무심해지거나, 타인에 대한 배려와 협동심을 잃거나, 감정 조절이 어려워져 직장뿐만 아니라 친구나 파트너 등 인간관계에도 영향을 미칠 수 있다.
일을 하면서 “매일 충분히 자고 있다”, “매일 낮잠을 자는 습관을 들이고 싶다”라고 말하기는 어렵거나 말하기 꺼려지는 사람도 많을 것이다. 하지만 매일 1~2시간의 수면 부족이 빚처럼 장기적으로 쌓이고, 만성적인 수면 부족은 몸살처럼 몸과 마음, 뇌를 지긋지긋하게 갉아먹는다.
이에 따라 치매, 우울증, 암, 심장병과 같은 심각한 질병이 발생해 낮 동안의 수행 능력뿐만 아니라 삶의 예후를 악화시킨다는 증거들이 쌓이고 있다.
예전에는 5시간 자는 사람은 시험에 실패하고 떨어지지만, 4시간으로 줄인 사람은 영광을 누린다는 의미의 ‘사당오락(四当五落)’이나, 잠을 자지 않고 일하는 것을 권장하는 ‘24시간 싸울 수 있습니까?’ 등을 당연하게 여겼지만, 이제는 수면 시간과 인간의 능력 사이에 깊은 상관관계가 있다는 것이 과학적으로도 증명되고 있다.
즉, 수면 시간을 줄여서 공부하거나 일을 하는 것은 매우 비효율적이라는 것이다. 또한 수면의 양과 질이 떨어지면 낮 동안의 활동에 지장을 초래하는 동시에 정신적 고통을 느끼기 쉽다는 사실도 밝혀졌다.
‘일과 휴식’과 ‘활동과 수면’은 정반대인 것으로 보이지만, 사실은 같은 방향에 있습니다. ‘워라밸(Work&Life Balance)’의 의미와 가치를 제대로 이해해야 개인도 기업도 사회도 건강한 방향으로 나아갈 수 있다.
오늘보다 내일 더 높은 성과를 내는 자신이 되기 위해서도, 그리고 직장 전체의 안심하고 안전한 환경을 유지하기 위해서도 한 사람 한 사람이 일과 수면의 균형을 의식한 스케줄을 짜는 것이 중요하다.
‘스마트폰을 침대에 가져가지 않기’, ‘일의 온오프 시간 정하기’, ‘해야 할 일뿐만 아니라 하지 말아야 할 일도 정하기’, ‘수면에 유익한 침실 환경 만들기’ 등 자신의 시간, 라이프스타일, 성격에 맞게 실천할 수 있는 숙면 습관으로 수면 시간을 확보하길 권장한다.
The glymphatic system (or glymphatic clearance pathway, or paravascular system)
a system for waste clearance in the central nervous system (CNS) of vertebrates. According to this model, cerebrospinal fluid (CSF) flows into the paravascular space around cerebral arteries, combining with interstitial fluid (ISF) and parenchymal solutes, and exiting down venous paravascular spaces. The pathway consists of a para-arterial influx route for CSF to enter the brain parenchyma, coupled to a clearance mechanism for the removal of interstitial fluid (ISF) and extracellular solutes from the interstitial compartments of the brain and spinal cord. Exchange of solutes between CSF and ISF is driven primarily by arterial pulsation and regulated during sleep by the expansion and contraction of brain extracellular space. Clearance of soluble proteins, waste products, and excess extracellular fluid is accomplished through convective bulk flow of ISF, facilitated by astrocytic aquaporin 4 (AQP4) water channels.
The name "glymphatic system" was coined by the Danish neuroscientist Maiken Nedergaard in recognition of its dependence upon glial cells and the similarity of its functions to those of the peripheral lymphatic system.
Glymphatic flow was initially believed to be the complete answer to the long-standing question of how the sensitive neural tissue of the CNS functions in the perceived absence of a lymphatic drainage pathway for extracellular proteins, excess fluid, and metabolic waste products. However, two subsequent articles by Louveau et al. from the University of Virginia School of Medicine and Aspelund et al. from the University of Helsinki reported independently that the dural sinuses and meningeal arteries are lined with conventional lymphatic vessels, and that this long-elusive vasculature forms a connecting pathway to the glymphatic system.
Proposed structure
Astrocytes stained for GFAP (green) and aquaporin-4 (purple)
In a study published in 2012, a group of researchers from the University of Rochester, headed by M. Nedergaard, used in-vivo two-photon imaging of small fluorescent tracers to monitor the flow of subarachnoid CSF into and through the brain parenchyma. The two-photon microscopy allowed the Rochester team to visualize the flux of CSF in living mice, in real time, without needing to puncture the CSF compartment (imaging was performed through a closed cranial window). According to findings of that study, subarachnoid CSF enters the brain rapidly, along the paravascular spaces surrounding the penetrating arteries, then exchanges with the surrounding interstitial fluid. Similarly, interstitial fluid is cleared from the brain parenchyma via the paravascular spaces surrounding large draining veins.[citation needed]
Paravascular spaces are CSF-filled channels formed between the brain blood vessels and leptomeningeal sheathes that surround cerebral surface vessels and proximal penetrating vessels. Around these penetrating vessels, paravascular spaces take the form of Virchow-Robin spaces. Where the Virchow-Robin spaces terminate within the brain parenchyma, paravascular CSF can continue traveling along the basement membranes surrounding arterial vascular smooth muscle, to reach the basal lamina surrounding brain capillaries. CSF movement along these paravascular pathways is rapid and arterial pulsation has long been suspected as an important driving force for paravascular fluid movement. In a study published in 2013, J. Iliff and colleagues demonstrated this directly. Using in vivo 2-photon microscopy, the authors reported that when cerebral arterial pulsation was either increased or decreased, the rate of paravacular CSF flux in turn increased or decreased, respectively.[citation needed]
Astrocytes extend long processes that interface with neuronal synapses, as well as projections referred to as 'end-feet' that completely ensheathe the brain's entire vasculature. Although the exact mechanism is not completely understood, astrocytes are known to facilitate changes in blood flow and have long been thought to play a role in waste removal in the brain. Researchers have long known that astrocytes express water channels called aquaporins. Until recently, however, no physiological function had been identified that explained their presence in the astrocytes of the mammalian CNS. Aquaporins are membrane-bound channels that play critical roles in regulating the flux of water into and out of cells. Relative to simple diffusion, the presence of aquaporins in biological membranes facilitates a 3– to 10-fold increase in water permeability. Two types of aquaporins are expressed in the CNS: aquaporin-1, which is expressed by specialized epithelial cells of the choroid plexus, and aquaporin-4 (AQP4), which is expressed by astrocytes. Aquaporin-4 expression in astrocytes is highly polarized to the endfoot processes ensheathing the cerebral vasculature. Up to 50% of the vessel-facing endfoot surface that faces the vasculature is occupied by orthogonal arrays of AQP4. In 2012, it was shown that AQP4 is essential for paravascular CSF–ISF exchange. Analysis of genetically modified mice that lacked the AQP4 gene revealed that the bulk flow-dependent clearance of interstitial solutes decreases by 70% in the absence of AQP4. Based upon this role of AQP4-dependent glial water transport in the process of paravascular interstitial solute clearance, Iliff and Nedergaard termed this brain-wide glio-vascular pathway the "glymphatic system".
Function
Waste clearance during sleep
A publication by L. Xie and colleagues in 2013 explored the efficiency of the glymphatic system during slow wave sleep and provided the first direct evidence that the clearance of interstitial waste products increases during the resting state. Using a combination of diffusion iontophoresis techniques pioneered by Nicholson and colleagues, in vivo 2-photon imaging, and electroencephalography to confirm the wake and sleep states, Xia and Nedergaard demonstrated that the changes in efficiency of CSF–ISF exchange between the awake and sleeping brain were caused by expansion and contraction of the extracellular space, which increased by ~60% in the sleeping brain to promote clearance of interstitial wastes such as amyloid beta. On the basis of these findings, they hypothesized that the restorative properties of sleep may be linked to increased glymphatic clearance of metabolic waste products produced by neural activity in the awake brain.
Lipid transport
Another key function of the glymphatic system was documented by Thrane et al., who, in 2013, demonstrated that the brain's system of paravascular pathways plays an important role in transporting small lipophilic molecules. Led by M. Nedergaard, Thrane and colleagues also showed that the paravascular transport of lipids through the glymphatic pathway activated glial calcium signalling and that the depressurization of the cranial cavity, and thus impairment of the glymphatic circulation, led to unselective lipid diffusion, intracellular lipid accumulation, and pathological signalling among astrocytes. Although further experiments are needed to parse out the physiological significance of the connection between the glymphatic circulation, calcium signalling, and paravascular lipid transport in the brain, the findings point to the adoption of a function in the CNS similar to the capacity of the intestinal lymph vessels (lacteals) to carry lipids to the liver.
Clinical significance
Pathologically, neurodegenerative diseases such as amyotrophic lateral sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and Huntington's disease are all characterized by the progressive loss of neurons, cognitive decline, motor impairments, and sensory loss. Collectively these diseases fall within a broad category referred to as proteinopathies due to the common assemblage of misfolded or aggregated intracellular or extracellular proteins. According to the prevailing amyloid hypothesis of Alzheimer's disease, the aggregation of amyloid-beta (a peptide normally produced in and cleared from the healthy young brain) into extracellular plaques drives the neuronal loss and brain atrophy that is the hallmark of Alzheimer's dementia. Although the full extent of the involvement of the glymphatic system in Alzheimer's disease and other neurodegenerative disorders remains unclear, researchers have demonstrated through experiments with genetically modified mice that the proper function of the glymphatic clearance system was necessary to remove soluble amyloid-beta from the brain interstitium. In mice that lack the AQP4 gene, amyloid-beta clearance is reduced by approximately 55 percent.
The glymphatic system also may be impaired after acute brain injuries such as ischemic stroke, intracranial hemorrhage, or subarachnoid hemorrhage. In 2014, a group of researchers from the French Institute of Health and Medical Research (INSERM) demonstrated by MRI that the glymphatic system was impaired after subarachnoid hemorrhage, because of the presence of coagulated blood in the paravascular spaces. Injection of tissue plasminogen activator (a fibrinolytic drug) in the CSF improved glymphatic functioning. In a parallel study, they also demonstrated that the glymphatic system was impaired after ischemic stroke in the ischemic hemisphere, although the pathophysiological basis of this phenomenon remains unclear. Notably, recanalization of the occluded artery also reestablished the glymphatic flow.
The glymphatic system may also be involved in the pathogenesis of amyotrophic lateral sclerosis.