자살 유전자, 자살 충동도 타고난다, 자살 위험 유전자

자살 충동도 타고난다? "12가지 유전자 변이 발견"

우울증, 심장질환 및 폐질환과 관련된 유전자와 겹쳐

 

 

자살과 관련한 최대 규모의 유전학적 연구에서 자살충동과 관련된 12가지 유전자 변이가 발견됐다. 이들 유전자 변이는 자살 위험뿐 아니라 우울증, 심장질환 및 폐질환과 관련된 유전자와 겹치는 것으로 드러났다. 《미국정신의학저널(American Journal of Psychiatry)》에 발표된 국제 연구진의 논문을 토대로 건강의학 웹진 ‘헬스 데이’가 4일 보도한 내용이다.

연구를 이끈 미국 유타대 헌츠먼정신건강연구소(HMHI)의 애나 도처티 교수(정신과)는 "자살하는 사람들은 그 위험과 관련된 심각한 건강 상태를 가지고 있다“면서 "유전정보를 사용하여 자살을 시도하는 사람들의 건강 위험을 특성화할 수 있다면 정신 건강 관리 시스템과의 접촉이 필요한 환자를 더 잘 식별할 수 있다”고 말했다.

연구진은 다양한 인종적 배경을 가진 사람들을 포함하여 22개의 다른 인구집단의 데이터를 분석했다. 약 4만4000건의 문서화된 자살 시도와 조상이 확인되는 91만5000명 이상의 대조군의 유전자를 비교 분석했다.

연구진은 자살 시도와 관련된 유전적 변이를 발견한 후 이를 이전에 발표된 1000여 가지의 다른 건강 문제에 대한 유전적 데이터와 비교했다. 도허티 교수는 "이를 통해 자살에 대한 유전적 위험이 우울증, 심장병 및 기타 여러 위험 요소에 대한 유전적 위험과 어떻게 겹치는지 살펴볼 수 있었다“고 설명했다.

 

그 결과 하나의 유전자가 영향을 미치는 것이 아니라 여러 유전자가 중첩돼 영향을 미친다는 사실을 발견했다. 이러한 유전자는 만성통증, 주의력결핍‧과잉행동장애(ADHD), 폐질환, 심장질환을 포함한 신체적, 정신적 건강문제와 관련성이 높았다. 도허티 교수는 "정신 건강 상태뿐만 아니라 특히 흡연 및 폐 관련 질환과 같은 많은 신체 건강 상태와 상당히 겹치는 것으로 나타났다”면서. “이는 자살로 사망한 사람의 의료 기록만 봐서는 알 수 없는 내용”이라고 말했다.

이러한 건강 요인 중 하나를 가진 사람이 자살을 시도할 위험이 높다는 의미는 아니다. 그렇지만 유전적 소인이 다른 스트레스 요인과 결합되면 위험이 높아질 수 있다고 연구진의 일원인 HMHI의 힐러리 쿤 교수(정신과) 교수는 설명했다.

연구진은 여러 유전자 변이가 세포 스트레스 관리, 손상된 DNA 복구, 면역 체계와 교신 같은 세포활동을 제어한다고 지적했다. 이들 변이는 또한 뇌에서 많이 발현되며 항정신병 및 항우울제의 표적으로 알려져 있다.

연구진은 이번 연구가 이들 변이와 자살 시도 간의 연관성을 보여줄 뿐이지만 위험을 평가하고 치료할 수 있는 새로운 길을 열 수 있다고 결론지었다. 도처티 교수는 “우리는 자살과 이러한 건강 요인에 공통적으로 나타나는 생물학적 토대를 탐구하고자 하다”면서 “가장 설득력 있는 약물 표적으로 이어질 가능성이 높기 때문”이라고 말했다.

GWAS Meta-Analysis of Suicide Attempt: Identification of 12 Genome-Wide Significant Loci and Implication of Genetic Risks for Specific Health Factors

 

Abstract

 

Objective:

Suicidal behavior is heritable and is a major cause of death worldwide. Two large-scale genome-wide association studies (GWASs) recently discovered and cross-validated genome-wide significant (GWS) loci for suicide attempt (SA). The present study leveraged the genetic cohorts from both studies to conduct the largest GWAS meta-analysis of SA to date. Multi-ancestry and admixture-specific meta-analyses were conducted within groups of significant African, East Asian, and European ancestry admixtures. 

 

Methods:

This study comprised 22 cohorts, including 43,871 SA cases and 915,025 ancestry-matched controls. Analytical methods across multi-ancestry and individual ancestry admixtures included inverse variance-weighted fixed-effects meta-analyses, followed by gene, gene-set, tissue-set, and drug-target enrichment, as well as summary-data-based Mendelian randomization with brain expression quantitative trait loci data, phenome-wide genetic correlation, and genetic causal proportion analyses. 

 

Results:

Multi-ancestry and European ancestry admixture GWAS meta-analyses identified 12 risk loci at p values <5×10–8. These loci were mostly intergenic and implicated DRD2, SLC6A9, FURIN, NLGN1, SOX5, PDE4B, and CACNG2. The multi-ancestry SNP-based heritability estimate of SA was 5.7% on the liability scale (SE=0.003, p=5.7×10–80). Significant brain tissue gene expression and drug set enrichment were observed. There was shared genetic variation of SA with attention deficit hyperactivity disorder, smoking, and risk tolerance after conditioning SA on both major depressive disorder and posttraumatic stress disorder. Genetic causal proportion analyses implicated shared genetic risk for specific health factors. 

 

Conclusions:

This multi-ancestry analysis of suicide attempt identified several loci contributing to risk and establishes significant shared genetic covariation with clinical phenotypes. These findings provide insight into genetic factors associated with suicide attempt across ancestry admixture populations, in veteran and civilian populations, and in attempt versus death.

자살도 유전한다

 

인생을 살면서 한 번쯤 자살을 생각해 보지 않았다면, 어쩌면 그 사람은 인생에 대한 애착이 상대적으로 약한 것일지도 모른다. 인생에 대한 도전에서 좌절할 때 인간은 본능적으로 자살을 꿈꾼다.

 

 

그런데, 자살도 유전이라는 사실이 차츰 증명되고 있어, 자살의 원인이 굳이 사회적인 요인만은 아니라는 사실이 설득력을 얻고 있다. 올해 초, 마가욱스 헤밍웨이가 최근에 자살했는데, 적지 않은 언론의 주목을 받았다. 그 이유는 그녀가 세계 최고의 모델일 뿐 아니라 자살한 소설가 어니스트 헤밍웨이의 손녀이기 때문이었다. 그런데 헤밍웨이 가족에게는 자살이 특별한 것이 아니다. 어니스트 헤밍웨이의 형제, 누이, 아버지 모두 자살했기 때문이다. 이러한 가계(家系)의 역사는 자살에 유전적 요인이 있다는 추론을 가능하게 했다. 더 재미있는 것은, 마가욱스 헤밍웨이의 말이다. 우리 헤밍웨이 가문은 알코올중독과 자살을 유전적으로 물려받은 것 같다 고 말했기 때문이다. 일반적으로 질병이나 행동에 유전적 요소가 있다는 증거는 임상적으로 그리고 분자유전학연구에서도 입증되는 사실이다. 특히 자살의 시도나 실제 자살한 사람은 그 부모들도 거의 절반가까이 자살을 시도한 것으로 조사됐다.

 

 

분자생물학적 연구에 따르면, 신경전달물질인 세로토닌이 자살행동과 연관 있는 것으로 나타났다. 프랑스와 영국의 정신치료병원에서 환자들을 연구한 결과, TPH라는 효소는 뇌에서 이 세로토닌을 합성하는데, 이 효소의 유전자가 변형되면 자살의 가능성이 높다는 것이다. 이 유전자는 11번 염색체에 있다. 이 유전자는 감정과 불안 수위를 조절하는 화학물질인 세로토닌(serotonin)을 생산하는데 관여하기 때문에 뇌의 자연적 정신작용을 교란하는 것으로 해석하고 있다. 특히 심한 우울증에 시달리는 사람은 그렇지 않은 사람보다 자살행동을 할 가능성이 더 크다는 일반적인 사실이다. 바로 이러한 정신적 작용에 이 유전자가 작용한다는 것이다. 현재, 슬로베니아, 핀란드와 헝가리의 자살율이 가장 높고 크로아티아, 이탈이아와 스페인이 가장 낮으며 영국은 대략 중간쯤에 위치한다. 그래서 유럽에서는 국가간 경향이 각 나라의 유전자 유형과도 관련이 있을 것으로 보고 연구 중이다. 만약 이 자살유전자의 작용을 차단해서 자살율을 줄이는 방법이 개발된다면 더 없이 좋을 일이다.

 

 

 

사실, 자살은 어느 한 가지보다 다양한 영향에 의한 결과다. 결혼실패와 실직 등 사회적 요소와 우울증, 알코올중독 등 심리학적인 요소, 그리고 충동심리, 물리적인 쇠약 등 개인적인 요소와 뇌의 세로토닌 량이 낮은 등 생물학적인 요인 등 다양한 요소들이 자살에 영향을 미친다. 그래서 유전자 단독으로 자살을 유도한다고 단정할 수는 아직 없다. 그렇더라도, 다른 자살 요소이 이 유전적 요소와 합쳐진다면 자살행동을 유발할 가능성이 현격히 높아진다는 사실은 분명하다.

 

 

어떤 경우든 자살은 최선의 선택이 아니다. 그런데 유전자가 연관되어 있다는 사실은 이 자살의 선택이 자의가 아닌 타의에 의한 선택 또는 운명일 수도 있다는 해석이 가능하므로, 느낌이 썩 좋지 않다. 헤밍웨이 집안의 자살편력에서 보듯이 자살은 환경적 요인보다는 유전적 요인이 더 크게 작용하는 듯 하다. 정말로 그렇다면, 자살은 유전적인 수단으로 막을 수 있다는 이야기가 아닌가? 물론 개중에는 순수하게 사회적 또는 개인적인 요인으로 자살하는 경우도 있을 것이다. 이 부분은 분명히 사회적 환경개선으로 막아야 할 것이지만, 이제 자살방지를 위한 접근은, 혈통의 분석을 통한 유전적인 해결책과 여러 가지 환경적 사회적 여건을 개선하는 해결책을 병행해야 되지 싶다. 그렇다면, 자살을 생각하는 사람들이 주로 찾는 생명의 전화 도 머지않아 자살유전자 치료법을 소개하는 역할이 핵심이 되지 않을까 싶기도 하다.

자살 유전자 발견

 

자살을 시도하게 하거나 우울증을 유발하는 것이 특정 유전자의 변이와 관련있다는 사실이 밝혀짐으로써 정신질환 치료에 전기를 가져올 것으로 보인다고 영국의 글로브 앤드 메일 인터넷판이 보도했다.

캐나다 웨스턴 온타리오 대학 생리학교수 마이클 풀터 박사는 자살한 사람의 뇌를 심장마비나 자연적 원인으로 사망한 사람의 뇌와 비교한 결과 자살자의 뇌는 불안과 스트레스를 조절하는 특정 유전자에 영향을 미치는 단백질이 과도하게 만들어진다는 사실을 밝혀냈다고 이 신문은 전했다.

풀터 박사는 이 단백질의 생산과다가 스트레스에 대처하는 데 도움을 주는 유전자에 변화를 일으켜 이 유전자가 제대로 기능하지 못함으로써 스트레스와 불안에 대처하는 능력이 떨어지게 된다고 밝히고 이 새로운 사실의 발견으로 이러한 정신질환 치료에 커다란 돌파구가 뚫릴 수 있을 것이라고 말했다.

현재 쓰이고 있는 우울증 치료방법은 대부분 뇌에서 분비되는 신경전달물질의 불균형을 바로잡는 데 촛점이 두어지고 있지만 신경전달물질의 불균형은 이 유전자의 기능손상으로 나타난 증상에 불과하다고 풀터 박사는 지적했다.

따라서 이 유전자의 기능을 손상시키는 단백질의 과잉활동을 억제하는 약을 개발하는 것이 이러한 정신질환의 근본원인을 해결할 수 있는 길이 될 것이라고 그는 강조했다.

이 연구결과는 의학전문지 '생물정신의학(Biological Psychiatry)' 최신호에 실렸다.

자살 위험 유전자 22개 또 발견

 

지난해 우리나라에서 하루 평균 38명이 스스로 목숨을 끊었다. 이는 경제협력개발기구(OECD) 회원국 중 자살률이 가장 높은 수치다. 통계청이 지난 9월 발표한 ‘2019년 사망원인 통계 결과’를 보면 지난해 사망자 수는 29만 5110명으로 1년 전보다 3710명(-1.2%) 줄었다.

전체 사망자 수는 줄었지만 스스로 목숨을 끊은 이들은 오히려 늘어 지난해 고의적 자해(자살) 사망자는 1만 3799명으로 2018년 대비 129명(0.9%) 늘었다. 미국인도 매 11분마다 한 명씩 고의적 자해로 사망한다. 하루 132명, 연간 4만 8000명 이상이다.

미국 유타 보건대학 헌츠먼 정신 건강 연구소(Huntsman Mental Health Institute) 연구원들은 이러한 사망에 역할을 할 수 있는 20개 이상의 유전자를 발견했다.

이번 연구는 자살로 인한 사망에 대한 가장 많은 표본을 동원한 연구로서, 게놈 차원의 종합적인 첫 번째 분석 연구이다. 과학자들은 이번 연구에서 또한 조울증, 정신분열증, 자폐, 스펙트럼 장애 등 자살과 관련된 정신 질환과 행동과의 중요한 유전적 상호 연관성을 발견했다. 

연구원들은 이 연구가 자살 사망이 부분적으로 유전될 수 있으며, 환경과는 무관하게 가족 안에서 이뤄진다는 것을 보여준다고 말했다. 또한 연구원들은 이러한 유전적 위험 요인을 파악하면, 잠재적인 자살 위험에 빠지기 쉬운 사람을 예측해서 이를 방지하는 새로운 전략을 수립하는 더 나은 방법이 나올 수 있을 것으로 기대하고 있다.

이번 연구의 주 저자인 안나 R 도처티(Anna R. Docherty) 교수는 “이 연구에서 중요한 것은 전체 게놈을 사용하여 연구실에서 환자-대조군 상태를 예측하는 자살에 대한 유전적 위험 점수를 만든 것”이라고 말했다.

과학자들은 오래전부터 스트레스, 외로움, 재정적 압박, 어린 시절의 트라우마, 그리고 다른 환경 문제들이 자살의 원인이 될 수 있지만, 다른 요소들이 개입되어야 한다고 생각해 왔다.

 

 

“자살의 유전적 요인은 45~55%” 주장도

 

이 연구의 공동저자이자 자살예방 전문 소아정신과 교수인 더글러스 그레이(Douglas Gray)는 “자살 위험의 45%에서 55%는 유전적인 요인으로 추정된다고 말하면, 사람들은 매우 놀란다”고 말했다.

사람들은 보통 실직하거나 무력감을 느끼거나 사랑의 실패를 맛보면서 생긴 일이라고 생각하지만, 사랑의 실패가 원인이었다면 “우리 모두 죽었을 것”이라고 그레이 교수는 말했다.

앞서 유타보건대학 연구팀은 고위험군 43명을 대상으로 정밀검사를 실시한 결과 자살 위험을 증폭시킬 수 있는 유전자 변형 4개를 확인했다. 그러나 다른 많은 유전적 자살 연구와 마찬가지로 그 연구는 인간 게놈의 특정 유전적 부분에 초점을 맞췄다.

도처티 교수 연구팀은 이번 연구에서는 자살에 잠재적으로 관여할 수 있는 유전자에 대한 보다 포괄적인 그림을 얻기 위해 컴퓨터 기술을 사용하여 유타주 의료 검사국으로부터 얻은 3413개의 샘플에서 수백만 개의 DNA 변형을 분석하였다. 자살로 사망한 이들 대상자 중에는 자살한 가족력이 있는 사람도 있었지만 그렇지 않은 사람도 있었다.

이는 자살 사망 표본 중 세계 최대 규모로, 이전 유전자 연구에 비해 크게 개선된 것이다. 이 샘플들은 자살로 죽지 않은 조상을 가진 1만 4000명 이상의 사람들의 DNA와 비교되었다. 그들은 또한 정신 건강 상태에 대한 의료 기록을 조사했다.

전장유전체 연관성 분석(GWAS Genome-wide association study)을 이용해 연구자들은 SNPs로 알려진 유전자 변형을 분석했다. 이 수백만 개의 SNP는 4개의 염색체에 위치한 자살 사망 위험의 증가와 관련이 있는 22개의 유전자를 식별하는 데 도움을 주었다.

연구팀은 이어 수백만 개의 SNP를 하나의 공식으로 계산해서 점수화했다. 도처티 교수는 이번 연구는 개인의 자살에 대한 생물학적 위험을 계량화하는 첫 번째 단계라고 설명하고 있다. 이번 연구는 미국 정신의학 저널(American Journal of Psychiatry)에 실렸다.

과학자들은 또 자살로 사망한 사람들이 그들의 의료 기록에서 볼 수 없는 조건들에 대한 위험이 있는지를 알아보기 위해 다른 요인들도 검토했다. 그랬더니 자살로 사망한 사람들은 충동성, 정신분열증, 그리고 주요 우울증에 대한 유전적 위험이 상당히 높았다. 이것은 자살 사망에 대한 중대한 위험 요소였다.

하지만 연구원들은 유전학은 자살로 죽음에 기여할 수 있는 많은 요인 중 하나일 뿐이라고 강조한다. 그레이 교수는 “자살로 인한 죽음은 일반적으로 연쇄적인 사건을 필요로 한다”고 말했다. 치료되지 않았거나 덜 치료받은 정신질환, 약물 남용, 뇌질환, 총기 가용성, 이별의 상처와 같은 최종적인 스트레스 요인이 결합되어 비극을 초래할 수 있다는 것이다.

 

북유럽 출신 사망자 대상 조사 한계

 

이러한 연구에는 항상 한계가 뒤따른다. 이번 연구의 경우 샘플의 대부분이 북유럽 출신이라는 점이다. 모든 샘플이 각 개인의 정신 건강 진단의 유무를 명확히 하는데 필요한 의료 기록 데이터를 가지고 있는 것도 아니었다. 자료 누락은 국가 밖의 관리, 보험 부족, 문화적인 요인 또는 오명 등으로 인한 진단의 부재를 의미할 수 있다.

연구팀은 멕시코와 아메리카 원주민 조상을 포함한 더 많고 다양한 자살 사망 연구를 실시할 계획이다. 이 같은 일련의 연구들은 자살과 관련된 위험 요소들을 더 잘 이해하도록 도와줄 것으로 기대된다.

도처티 교수는 “사람들이 고혈압이나 심혈관 질환 같은 가족력에 대해서도 더 많이 배우고 이야기를 나누듯이, 자살한 전력이 있는 가족들도 위험 요소와 보호 요인에 대한 토론을 활발하게 해서 효과적으로 예방하기를 바란다”고 말했다.

자살예방, 유전자 편집으로 가능? 4대 유전자 확인

미국 듀크대, 재향군인회 대상 연구 결과

 

스스로 목숨을 끊을 생각 및 행동과 밀접한 관련이 있는 주요 유전자 4개가 대규모 연구에서 확인됐다.

 

미국 듀크대 의대 연구팀은 재향군인회 퇴역 군인 63만3778명의 데이터를 이용해 게놈 분석을 한 결과 자살 관련 ‘주요 유전자’ 4개를 확인했다고 밝혔다. 앞으로 유전적 표지자(마커)의 식별을 통해 자살 성향이 높은 사람에 대한 표적 치료도 가능할 것으로 기대된다.

 

연구의 공동 저자인 듀크대 의대 네이선 킴브럴 부교수(정신행동과학)는 “유전적인 위험 요소가 자살 생각 및 행동의 병리학에서 어떤 역할을 하는지 이해도를 높여준 연구 결과”라고 말했다.

 

연구 참가자 가운데 약 91%는 남성이었고, 약 71%는 유럽 혈통이었다. 이들 퇴역 군인 가운데 12만1211명의 자살 성향 및 행동이 의무기록에서 드러났다. 연구팀은 이들의 혈액 검체에 대한 게놈 분석을 통해 명백한 유전자를 많이 확인했으며 그 가운데 주요 유전자로 4개를 꼽았다. 자살과 강한 연관성을 보인 이들 유전자는 이전에는 정신병과 관련이 있는 것으로 분석됐다.

연구팀에 의하면 자살과 가장 밀접한 관련이 있는 유전자는 특정 에스트로겐 수용체(ESR1), 특정 도파인 수용체(DRD2)와 DCC(Dopa decarboxylase) 유전자, TRAF3(종양괴사인자 수용체 관련 인자) 유전자 등 4개다.

 

ESR1(에스트로겐 수용체1)은 외상후스트레스장애(PTSD), 우울증과 밀접한 관련이 있고 DRD2(도파민 수용체 D2)는 자살 시도, 정신분열증, 기분장애, 주의력결핍 과다행동장애(ADHD), 알코올 사용장애 및 위험한 행동과 깊은 관련이 있다. 평생 뇌 조직에서 나타나는 DCC는 여러 정신병과 관련이 있고 스스로 목숨을 끊은 사람의 뇌에서 이 유전자가 증가한다. TRAF3는 반사회적 행동, 약물 남용, ADHD와 관련이 있다. 자살 위험이 높은 양극성 장애(조울증)에 대한 표준치료제인 리튬은 TRAF3과 기타 염증 유전자의 발현을 조절한다. 연구팀은 이들 4개 주요 유전자 외에 9개 유전자도 자살 위험과 관련이 있을 수 있다고 말했다.

 

최근 통계청 발표 자료에 따르면 우리나라의 자살 사망률(2020년 기준)은 10만명 당 25.7명이었다. 경제협력개발기구(OECD) 평균인 11.1명의 두 배도 넘는다. 전체 사망자는 1만3195명이었다. 특히 청소년 자살률은 2017년 인구 10만명 당 7.7명에서 2020년 11.1명으로 약 44% 늘었다.

 

이 연구 결과(Identification of Novel, Replicable Genetic Risk Loci for Suicidal Thoughts and Behaviors Among US Military Veterans)는 ≪미국의사협회 정신의학회지(Journal JAMA Psychiatry)≫온라인 판에 실렸고 미국 건강의학매체 ‘메디컬익스프레스’가 소개했다.